阿片類藥物對(duì)吸入性麻醉藥MACBAR的影響

劉 征，蔡國(guó)君

(1.第二軍醫(yī)大學(xué),a.長(zhǎng)海醫(yī)院麻醉科；b.藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，上海 200433)

阿片類藥物對(duì)吸入性麻醉藥MACBAR的影響

劉 征a，蔡國(guó)君b

(1.第二軍醫(yī)大學(xué),a.長(zhǎng)海醫(yī)院麻醉科；b.藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，上海 200433)

近年來(lái)，靜脈吸入復(fù)合平衡麻醉的靈活性和可控性顯著提高。本文回顧分析阿片類藥物與吸入性麻醉藥復(fù)合使用的臨床文獻(xiàn)，對(duì)兩者相互作用的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，重點(diǎn)總結(jié)了不同阿片類藥物對(duì)不同吸入性麻醉藥MACBAR的影響特點(diǎn)，為臨床合理應(yīng)用兩類藥物，使平衡麻醉真正安全有效提供有益的參考。

吸入性麻醉藥；阿片類藥物；最小肺泡濃度；交感腎上腺素能反應(yīng)

目前認(rèn)為，靜脈吸入復(fù)合平衡麻醉可以提供較理想的麻醉狀態(tài)。其中靜脈麻醉多指應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，而吸入性麻醉藥即指揮發(fā)性烷類麻醉藥。近年來(lái)，對(duì)臨床常用的阿片類藥物和吸入性麻醉藥的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)方面開(kāi)展了許多深入的研究，再結(jié)合計(jì)算機(jī)技術(shù)的應(yīng)用，使臨床上開(kāi)展兩類藥物復(fù)合平衡麻醉的靈活性和可控性顯著提高。怎樣合理應(yīng)用兩類藥物，使平衡麻醉更為安全有效，是多年來(lái)臨床麻醉學(xué)研究的重要主題。本文旨在通過(guò)回顧性分析阿片類藥物與吸入性麻醉藥麻醉作用相關(guān)性的文章，深入探討兩類藥物各種組合時(shí)吸入性麻醉藥的最小肺泡濃度的變化特點(diǎn)，為臨床麻醉提供幫助。

1 MAC及MACBAR的概念

狹義的MAC：最小肺泡濃度(minimal alveolar concentration，MAC)是指在一個(gè)大氣壓下，揮發(fā)性麻醉藥和純氧同時(shí)吸入時(shí)，在肺泡內(nèi)能達(dá)到使50%的病人或動(dòng)物對(duì)傷害刺激(夾尾或切皮為標(biāo)準(zhǔn)刺激)不會(huì)引起體動(dòng)反應(yīng)(搖頭、四肢運(yùn)動(dòng)等逃避反射)的麻醉藥濃度[1]。MAC相當(dāng)于吸入性麻醉藥的半數(shù)有效量，是效價(jià)強(qiáng)度[2]。1965年，Eger正式將MAC作為吸入性麻醉藥的效價(jià)強(qiáng)度指標(biāo)[3]。

廣義的MAC：近年來(lái)選擇其他刺激方式和監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)得MAC數(shù)值差異很大。如MACEI(半數(shù)氣管插管的最小肺泡濃度)、MACBAR(抑制交感腎上腺素能反應(yīng)的最小肺泡濃度)、MACawake50(半數(shù)蘇醒最小肺泡濃度)等。廣義的MAC值更利于吸入性麻醉藥的臨床藥效學(xué)的研究。

本文主要分析MACBAR值，MACBAR是指50%的受試對(duì)象在切皮時(shí)不發(fā)生交感腎上腺素能反應(yīng)的麻醉藥最小肺泡濃度，由Roizen在1981年提出[4]。機(jī)體交感腎上腺素能反應(yīng)主要表現(xiàn)為血壓、心率增高，血中兒茶酚胺濃度增加。

2 復(fù)合平衡麻醉常用的阿片類藥物及TCI輸注技術(shù)

目前，在臨床復(fù)合麻醉得到廣泛應(yīng)用和研究的阿片類藥物有芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等，均為μ型阿片受體激動(dòng)劑。這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)不同，但其藥理作用機(jī)制相似，藥物作用也是相似的。

舒芬太尼是目前最強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，與阿片受體的親和力較芬太尼強(qiáng)，且代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼有藥理活性，約為舒芬太尼的1/10，故其鎮(zhèn)痛作用比芬太尼強(qiáng)5～10倍，具有對(duì)循環(huán)系統(tǒng)影響小、治療指數(shù)大等優(yōu)點(diǎn)[5,6]。瑞芬太尼是目前代謝最快的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，靜脈給藥后，快速起效，1 min可達(dá)有效濃度，作用持續(xù)時(shí)間僅5～10 min。瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效價(jià)與芬太尼相似，約1:1.2[7]。

復(fù)合平衡麻醉多采用靶控輸注(target-controlled infusion，TCI)系統(tǒng)，以血漿或效應(yīng)室的目標(biāo)濃度為調(diào)控指標(biāo)，預(yù)期濃度與實(shí)測(cè)濃度并不絕對(duì)相等，但偏差很小[8]。增加了臨床試驗(yàn)多個(gè)層次的可比性。

3 不復(fù)合阿片類藥物時(shí)吸入性麻醉藥的MACBAR值

3.1七氟烷的MACBAR值 單獨(dú)應(yīng)用七氟烷時(shí)，Ura等[9]在64例女性病人測(cè)得的七氟烷MACBAR為(8.0±0.2)%。Katoh等[10]在22例樣本中得到的七氟烷MACBAR為4.15%(3.40%～4.89%，等于2.24 MAC)。而在國(guó)內(nèi)的研究中測(cè)得的七氟烷MACBAR值明顯低于國(guó)外的報(bào)道。黃舜等[11]在單純應(yīng)用七氟烷的狀態(tài)下，測(cè)得的七氟烷MACBAR是3.0%(2.6%～2.8%)。倪衛(wèi)國(guó)等[12]和龍健晶等[13]研究測(cè)出的七氟烷MACBAR分別為3.2%(3.1%～3.3%)和3.04(3.04±0.2)%。

在復(fù)合應(yīng)用氧化亞氮時(shí)，Katoh等[10]得到的七氟烷MACBAR為2.52%(2.30%～2.74%，等于1.32 MAC)。后來(lái)，Katoh等[14]在相同的條件下，研究2～6歲兒童麻醉時(shí)得出的七氟烷MACBAR是2.9%(2.5%～3.3%)。2004年，Albertin等[15]在27例病例中得到的結(jié)果與katoh等的研究一致，七氟烷的MACBAR為2.8%(2.5%～3.0%)。國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道。

3.2地氟烷的MACBAR值 未聯(lián)合應(yīng)用任何其他藥物，單獨(dú)使用地氟烷時(shí)的MACBAR值未見(jiàn)研究報(bào)道。1998年，Daniel等[16]報(bào)道在復(fù)合應(yīng)用60%的氧化亞氮時(shí)，地氟烷的MACBAR為(1.30±0.34) MAC。2006年Albertin等[17]的研究結(jié)果與之一致，也是在復(fù)合應(yīng)用60%的氧化亞氮時(shí)，地氟烷MACBAR為6.25%(5.9%～6.5%)。

3.3異氟烷的MACBAR值 在單獨(dú)吸入異氟烷，沒(méi)有復(fù)合應(yīng)用其他藥物的麻醉中，國(guó)內(nèi)研究顯示異氟烷的MACBAR值為1.16%(0.95%～1.42%)[18]，這甚至比Daniel等[16]在復(fù)合應(yīng)用60%的氧化亞氮情況下的異氟烷MACMAR值還要低，后者異氟烷的MACBAR值為(1.30 ± 0.18) MAC(1 MAC=1.13%)。

以上各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果(見(jiàn)表1)雖然有差異，但所得結(jié)論基本一致，即麻醉藥物的MACBAR值約等于1.5倍的MAC值[4]；MACBAR值受:①性別影響：Ura等[9]所測(cè)的女性患者的MACBAR值明顯高于其它研究測(cè)量值;②人種影響：這可能是國(guó)內(nèi)試驗(yàn)研究結(jié)果低于國(guó)外研究的原因。 因單純使用吸入性麻醉藥時(shí)，需要很高的藥物濃度才能有效地抑制傷害性刺激所致的心血管不良反應(yīng)，但是高濃度的吸入性麻醉藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，故導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)無(wú)法采集，且多數(shù)試驗(yàn)都伍用了氧化亞氮[19]。

4 阿片類藥物對(duì)吸入性麻醉藥MACBAR的影響

研究已證明，應(yīng)用阿片類藥物可以顯著地降低吸入性麻醉藥物對(duì)手術(shù)切皮刺激的MACBAR值，但是，不同的阿片類藥物對(duì)各種吸入性麻醉藥物MACBAR值降低效果不盡相同，同樣，同一種阿片類藥物的不同劑量對(duì)吸入性麻醉藥MACBAR的影響也存在顯著差異。為了盡可能減少個(gè)體差異、用藥時(shí)間和用藥劑量的不同等所產(chǎn)生的偏差，本文選擇了使用TCI技術(shù)輸注阿片類藥物的文獻(xiàn)資料，通過(guò)靶濃度劑量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，匯總資料見(jiàn)表1。

表1 復(fù)合/未復(fù)合阿片類藥物時(shí)，吸入性麻醉藥MACBAR值匯總表

注：因來(lái)源于不同文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)表達(dá)方式存在差異。

4.1復(fù)合阿片類藥物時(shí)，七氟烷MACBAR值 聯(lián)合應(yīng)用芬太尼對(duì)七氟烷MACBAR值的影響，Katoh等[10]的研究結(jié)果表明，芬太尼在1 ng/ml和3 ng/ml時(shí)，七氟烷MACBAR分別降低57%和83%。降低50%所需的芬太尼濃度為0.78 ng/ml，增加芬太尼的靶控濃度到6 ng/ml時(shí)，七氟烷MACBAR再降低9%，出現(xiàn)了封頂效應(yīng)。在吸入66%的氧化亞氮情況下，封頂效應(yīng)消失，1 ng/ml芬太尼降低七氟烷MACBAR66%，4.4 ng/ml時(shí)可降低七氟烷MACBAR達(dá)99%。

Albertin等[15～20]對(duì)瑞芬太尼研究發(fā)現(xiàn)，在瑞芬太尼血漿靶濃度為 l ng/ml和3 ng/ml時(shí)，七氟烷MACBAR為3.9%(3.7%～4.2%)和0.36%(0.24%～0.47%)，分別降低61%和93%，再另外輔助吸入60%的氧化亞氮時(shí)，七氟烷MACBAR分別為1.2%(0.9%～1.3%)和0.18%(0.1%～0.3%)。

舒芬太尼復(fù)合七氟烷麻醉的研究，在國(guó)外只見(jiàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Docuquier等[21]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到小劑量0.005 μg/(kg·min)的舒芬太尼明顯升高七氟烷的MAC和MACBAR(P<0.05)，劑量增加到0.07和0.1 μg/(kg·min)時(shí)七氟烷的MAC降低，但對(duì)MACBAR作用不明顯。達(dá)到最大劑量l μg/(kg·min)時(shí)兩者均明顯降低。在國(guó)內(nèi)有臨床試驗(yàn)報(bào)道[22]，舒芬太尼血漿靶濃度為0.5 ng/ml時(shí)，七氟烷MACBAR為1.54%，較未用舒芬太尼組下降約為69%。

上述結(jié)果顯示，3種阿片類藥物均可顯著降低七氟烷MACBAR值，其中強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼降低七氟烷MACBAR的效能較低，而瑞芬太尼在3 ng/ml時(shí)就可以有效的降低其MACBAR達(dá)93%，在復(fù)合氧化亞氮時(shí)七氟烷MACBAR會(huì)進(jìn)一步下降。這說(shuō)明瑞芬太尼與七氟烷和氧化亞氮都有很好的協(xié)同作用。

4.2復(fù)合阿片類藥物時(shí)，地氟烷MACBAR值 Daniel等[16]也開(kāi)展了芬太尼與地氟烷復(fù)合麻醉的相關(guān)研究，結(jié)果顯示1.5 μg/kg芬太尼、60%氧化亞氮與地氟烷聯(lián)合用藥時(shí)，地氟烷MACBAR為(0.40 ± 0.18) MAC，而在3.0 μg/kg芬太尼、60%氧化亞氮時(shí)，地氟烷MACBAR為(0.48 ± 0.16) MAC，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯示1.5 μg/kg芬太尼時(shí)已出現(xiàn)了封頂效應(yīng)，繼續(xù)提高芬太尼濃度不會(huì)引起地氟烷MACBAR進(jìn)一步下降。

Dedola等[23]對(duì)瑞芬太尼的研究顯示，復(fù)合使用1 ng/ml和3 ng/ml血漿靶濃度瑞芬太尼時(shí)，地氟烷的MACBAR值分別為5.2%和2.2%。而Albertin等[17]加用60%氧化亞氮，復(fù)合1 ng/ml和3 ng/ml血漿靶濃度的瑞芬太尼，所得到的地氟烷MACBAR分別為2.7%(2.6%～2.8%)和2.0%(1.9%～2.2%)。這些結(jié)果顯示，瑞芬太尼隨其濃度增加可顯著降低地氟烷MACBAR，但在瑞芬太尼3 ng/ml時(shí)，復(fù)合氧化亞氮，也許是多余的。

關(guān)于舒芬太尼與地氟烷復(fù)合麻醉對(duì)地氟烷MACBAR影響的相關(guān)研究未見(jiàn)報(bào)道。

4.3復(fù)合阿片類藥物時(shí)，異氟烷MACBAR值 芬太尼與異氟烷的結(jié)合，1.5 μg/kg芬太尼、60%氧化亞氮時(shí)，異氟烷MACBAR為0.55 MAC；3.0 μg/kg芬太尼，60%氧化亞氮時(shí)，異氟烷MACBAR為(0.40±0.30 ) MAC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

張薇[18]的試驗(yàn)顯示，復(fù)合1 ng/ml瑞芬太尼和0.1 ng/ml舒芬太尼時(shí)，異氟烷MACBAR分別為0.48%(0.4%～0.59%)和0.51%(0.4%～0.65%)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，顯示此劑量為二者的等效劑量。因芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)不適合靶控輸注給藥，故無(wú)法與之進(jìn)行比較。當(dāng)瑞芬太尼和舒芬太尼的靶濃度分別在4 ng/ml和0.4 ng/ml時(shí)，異氟烷MACBAR值降低幅度很大，腦電雙頻指數(shù)(bispectral index, BIS)值屢次高于60，反映大腦麻醉狀態(tài)不深，會(huì)發(fā)生術(shù)中知曉，所以中止了這兩組研究。但作者最終沒(méi)有闡明，與異氟烷復(fù)合麻醉時(shí)，舒芬太尼和瑞芬太尼的封頂劑量及效應(yīng)。

5 總結(jié)

綜上所述，在復(fù)合平衡麻醉中，合理的配伍組合和配伍濃度能顯著減少藥物不良反應(yīng)，降低麻醉成本及避免無(wú)價(jià)值的損耗，且能抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到滿意的麻醉效果?？傮w上，復(fù)合應(yīng)用阿片類藥物可以顯著地降低吸入性麻醉藥物的用量，就單純抑制交感腎上腺素能反應(yīng)而言，瑞芬太尼與七氟烷的組合，更顯優(yōu)勢(shì)。關(guān)于鎮(zhèn)痛治療，可能需要通過(guò)其它方法來(lái)平衡(如術(shù)后舒芬太尼鎮(zhèn)痛泵，嗎啡預(yù)處理等)。而地氟烷在合用較高濃度的瑞芬太尼時(shí)，可能并不需要伍用氧化亞氮。怎樣才能將平衡麻醉真正做到適宜平穩(wěn)，可能還需大量的臨床試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及相關(guān)藥理機(jī)制的研究。

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2011-04-14

[修回日期]2011-05-05

EffectsofopioidsonMACBARofinhalationalanesthetics

LIU Zhenga, CAI Guo-junb

(Second Military Medical University;a. Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Changhai Hospital; b. Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Shanghai 200433, China)

In recent years, great achievements had been made in flexibility and controllability of combination of inhalational anesthetics with intravenous drugs for balanced anesthesia. Clinical literature of combined use of opioids and inhalational anesthetics were reviewed to elaborate the progresses in the studies of their interaction. The characteristics of effects of opioids on MACBARof inhalational anesthetics were focused so as to provide beneficial references in administration of these two types of drugs rationally for safe and effective balanced anesthesia.

inhalational anesthetics; opioids; MACBAR

劉 征(1982-)，女，住院醫(yī)師. Tel：(021)81873492，E-mail:liuzheng.mazui@gmail.com.

蔡國(guó)君. Tel：(021)81871282，E-mail:cai_gj@yahoo.com.

R971

A

1006-0111(2011)06-0405-04