戴勇：從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床引領(lǐng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

文/劉榮 陳碩

戴勇：從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床引領(lǐng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

文/劉榮 陳碩

2010年6月，由全球醫(yī)生組織、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)臨床中心共同舉辦的“中美臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究專題研討會(huì)”在北京召開，這標(biāo)志著中國(guó)已經(jīng)躋身世界轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究行列。2011年10月，國(guó)際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大會(huì)將在溫州舉辦，這將是中國(guó)專家與世界各國(guó)專家相互交流、介紹成果的絕佳機(jī)會(huì)。種種跡象都在向我們傳遞一個(gè)信息：代表前沿的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，正逐漸登上醫(yī)學(xué)舞臺(tái)，受到人們的關(guān)注。

什么是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)？這是一門新興學(xué)科，研究?jī)?nèi)容涵蓋從基礎(chǔ)科學(xué)到臨床應(yīng)用的各方面，目的是將基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用相聯(lián)系，彌合兩者間的界限。暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任戴勇形象地說(shuō)：“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是一門‘從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床’的學(xué)科，先在科研單位或?qū)嶒?yàn)室進(jìn)行初步研究，有結(jié)果后再轉(zhuǎn)向臨床醫(yī)療繼續(xù)完善，最終將科研創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化成新的診療技術(shù)或醫(yī)療保健品，應(yīng)用到臨床上?！?/p>

作為臨床醫(yī)生的戴勇深知，臨床應(yīng)用需要引入實(shí)驗(yàn)室研究成果，為此他進(jìn)行了大量轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，取得了許多突破性成果。其中“基于系統(tǒng)生物組學(xué)的自身免疫性疾病和慢性腎臟病早期臨床預(yù)警、早期診斷與干預(yù)的新策略研究”以及“遺傳因素導(dǎo)致嚴(yán)重先天性出生缺陷的分子機(jī)制及早期篩查”是他的兩項(xiàng)主要代表作。

據(jù)了解，大多數(shù)慢性腎臟疾病(CKD)患者在出現(xiàn)明顯臨床癥狀前，都經(jīng)歷過(guò)較長(zhǎng)的無(wú)癥狀階段，如果能在此期間篩查并發(fā)現(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行干預(yù)或治療，不僅可以延緩CKD的進(jìn)展，甚至能防止終末期腎臟病的發(fā)生。戴勇說(shuō)：“CKD的關(guān)鍵病理機(jī)制為腎臟進(jìn)行性慢性纖維化，延緩或防止腎臟纖維化是防治CKD的關(guān)鍵?！庇捎诒姸嗉?xì)胞因子和細(xì)胞環(huán)節(jié)參與了纖維化過(guò)程，因此尋找防治纖維化的新靶標(biāo)，改進(jìn)當(dāng)前的治療策略，對(duì)于進(jìn)一步改善CKD的預(yù)后至關(guān)重要。

在研究中，戴勇將CKD作為研究對(duì)象，將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)(表達(dá)遺傳修飾、ncRNA調(diào)控)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)有機(jī)整合，進(jìn)行了多個(gè)層面相關(guān)信息資源的系統(tǒng)性分析，深入闡明了CKD發(fā)病機(jī)理，尋找到腎臟纖維化的調(diào)控通路關(guān)鍵因子，獲得了特異性靶標(biāo)，創(chuàng)建了疾病臨床應(yīng)用體系。

戴勇表示，只有全面觀察疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中在基因、蛋白和代謝等各個(gè)水平上的變化及細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)途徑和網(wǎng)絡(luò)，甚至是整個(gè)生物體的異常，創(chuàng)新性地對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，尋找疾病特異性組合靶點(diǎn)，找到有效的早期診斷CKD及判斷其進(jìn)展和損傷情況的標(biāo)志物，才能為臨床診斷和治療提供新的思路和理論依據(jù)。

戴勇(右)在德國(guó)工作期間，跟德國(guó)教授合影

戴勇(后排左二)在病房查房

此項(xiàng)目實(shí)現(xiàn)了社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益的雙贏，具有廣泛的應(yīng)用前景。它使人們更加深刻地了解了CKD的發(fā)病與進(jìn)展機(jī)制，為其研究提供了新的思路和技術(shù)平臺(tái)，對(duì)我國(guó)CKD的早期診斷及進(jìn)展和損傷情況判斷、治療以及新藥開發(fā)有著重要的科學(xué)意義。

在“腎移植與排斥反應(yīng)細(xì)胞生物信息衍變及其關(guān)鍵分子研究”項(xiàng)目中，戴勇利用基因芯片技術(shù)，檢測(cè)大鼠基因移植物和異基因移植物中基因差異性表達(dá)，探討了腎移植急性排斥反應(yīng)早期移植物內(nèi)基因表達(dá)的改變。這一研究為進(jìn)一步明確腎移植急性排斥發(fā)病機(jī)理及尋找早期臨床診斷的標(biāo)志奠定了基礎(chǔ)。

“利用先進(jìn)的microRNA芯片技術(shù)，我們對(duì)臨床發(fā)生的急、慢性腎移植排斥患者的腎活檢組織標(biāo)本進(jìn)行了檢測(cè)和驗(yàn)證，獲得了移植腎排斥反應(yīng)中的microRNA表達(dá)譜特征。”戴勇說(shuō)，“通過(guò)對(duì)移植腎排斥反應(yīng)患者的血清多肽進(jìn)行檢測(cè)，篩選出了與腎移植排斥反應(yīng)相關(guān)的候選多肽，可大規(guī)模、高通量獲取腎移植急、慢性排斥反應(yīng)的生物信息，并對(duì)排斥反應(yīng)相關(guān)生物學(xué)信息進(jìn)行探討，為腎移植排斥反應(yīng)的早期診斷提供理論依據(jù)?！?/p>

另外，自身免疫性疾病(AID)是機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的一大類世界范圍內(nèi)疾病，是造成我國(guó)人群?jiǎn)适趧?dòng)力和致殘的主要原因，被民間稱為“不死的癌癥”，迄今為止缺乏特異的有效治療手段，早期診斷和治療至今仍是世界難題。戴勇在應(yīng)用系統(tǒng)生物組學(xué)對(duì)自身免疫性疾病的應(yīng)用基礎(chǔ)系列研究中，從基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)，代謝組學(xué)方面，篩選出一系列與自身免疫有相關(guān)性的特異標(biāo)志物和診斷模型，在臨床出現(xiàn)明顯癥狀之前，從基因水平到代謝水平對(duì)患者進(jìn)行早期診斷，建立了以生物信息學(xué)和生物芯片為基礎(chǔ)的靶點(diǎn)高通量篩選技術(shù)平臺(tái)。

這些技術(shù)研究多項(xiàng)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，發(fā)表文章89篇，其中18篇發(fā)表于外文雜志及被SCI收錄，其余發(fā)表于國(guó)內(nèi)權(quán)威期刊，申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利5項(xiàng)。

除了關(guān)注腎臟疾病和自身免疫疾病的研究之外，出生缺陷也是戴勇的關(guān)注點(diǎn)之一。在這方面，他開展過(guò)“遺傳因素導(dǎo)致嚴(yán)重先天性出生缺陷的分子機(jī)制及早期篩查”研究。據(jù)悉，我國(guó)每年有80萬(wàn)～120萬(wàn)缺陷兒誕生，給家庭和社會(huì)造成了沉重負(fù)擔(dān)。最近的研究表明，疾病特異性誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，是研究疾病發(fā)生機(jī)理的重要工具，通過(guò)重編程iPS細(xì)胞及定向誘導(dǎo)分化，可還原某些疾病的病理過(guò)程。

因此，戴勇擬通過(guò)該項(xiàng)目建立出生缺陷疾病特意誘導(dǎo)干細(xì)胞及誘導(dǎo)分化成體神經(jīng)細(xì)胞技術(shù)體系和表觀調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，并結(jié)合新一代高通量測(cè)序、DNA芯片和生物信息學(xué)等技術(shù)，深度揭示出生缺陷遺傳學(xué)發(fā)病的分子機(jī)制，尋找致病基因和突變位點(diǎn)，首次在國(guó)內(nèi)報(bào)道了多種出現(xiàn)在缺陷患兒染色體上的微缺失，通過(guò)高通量技術(shù)外顯子測(cè)序技術(shù)找到幾種罕見遺傳性疾病致病基因，為出生缺陷早期篩查提供新的途徑。

“項(xiàng)目結(jié)束后，我希望達(dá)到4個(gè)預(yù)期目標(biāo)。第一，創(chuàng)建出生缺陷疾病特異誘導(dǎo)干細(xì)胞及誘導(dǎo)分化成體神經(jīng)細(xì)胞技術(shù)體系和表觀調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，獲得相關(guān)的組蛋白修飾及DNA甲基化差異圖譜；第二，獲得我國(guó)嚴(yán)重出生缺陷相關(guān)病理性SNP、CNVs和基因，并闡明它們?cè)诮M織器官發(fā)育中的生物學(xué)功能；第三，完善我國(guó)人群的基因組突變位點(diǎn)信息，研發(fā)具有高分辨率、高敏感性、高特異性和靶向性等優(yōu)點(diǎn)的出生缺陷靶向寡核苷酸微陣列比較基因組雜交芯片臨床診斷試劑盒；第四，創(chuàng)建以蛋白質(zhì)組學(xué)的母體外周血蛋白標(biāo)志物為基礎(chǔ)的快速、準(zhǔn)確產(chǎn)前篩查胎兒遺傳性疾病技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)新的生物統(tǒng)計(jì)分析方法，實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)傷性產(chǎn)前篩查胎兒先天遺傳病異常。”

戴勇一直關(guān)注著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，所取得的成果遠(yuǎn)不止上面提到的這些。他就像一個(gè)舞者，從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床的舞臺(tái)上，用自己的勤懇和執(zhí)著，引領(lǐng)著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究與發(fā)展。他說(shuō)：“只有了解、掌握整個(gè)轉(zhuǎn)化過(guò)程，才能有效地開展轉(zhuǎn)化工作，才能有效地利用科技進(jìn)步改善人類身體健康。”

戴勇，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師；1983年和1992年畢業(yè)于同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)和中山醫(yī)科大學(xué)，獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位；曾在德國(guó)愛爾蘭根大學(xué)做訪問學(xué)者和博士后研究，先后擔(dān)任暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院中心實(shí)驗(yàn)室副主任、主任，腎臟內(nèi)科副主任，血液凈化科主任，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心主任，兼解放軍第181醫(yī)院全軍透析與移植中心副主任、廣州軍區(qū)腎臟研究所副所長(zhǎng)、廣西自治區(qū)代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任等職務(wù)。

承擔(dān)和完成各級(jí)研究課題38項(xiàng)，其中以項(xiàng)目第一負(fù)責(zé)人承擔(dān)和完成包括國(guó)家自然科學(xué)基金等國(guó)家和部省級(jí)課題6項(xiàng)、深圳市課題11項(xiàng)；在國(guó)內(nèi)外發(fā)表論文360余篇，其中在國(guó)外以第一作者或通訊作者發(fā)表論文45篇，被SCI、EI收錄35篇；獲省市科研成果獎(jiǎng)11項(xiàng)，其中省部級(jí)科研成果獎(jiǎng)6項(xiàng)，以項(xiàng)目第一負(fù)責(zé)人獲獎(jiǎng)4項(xiàng)。