整合素受體阻斷劑的進展與臨床評價

張石革(北京大學第四臨床醫(yī)學院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035)

1 有關整合素與整合素受體

整合素(integrin)廣泛分布于有核細胞表面的跨膜糖蛋白，屬于黏附分子中的一個大家族，能與其他細胞黏附分子相互作用，也是細胞外基質的主要受體，主要介導細胞的黏附。其作為重要的信號分子通過獨特的轉導通路雙向傳導跨膜信號，調節(jié)細胞多種的功能，諸如生長發(fā)育、組織修復、創(chuàng)傷愈合、血栓形成等。而整合素的表達和功能異常也與多種病生理改變密切相關，如心腦血管疾病、血液疾病、炎性疾病和惡性腫瘤等。

1.1 整合素受體

血小板膜表面上的整合素由α、β兩條支鏈以非共價的方式組合而成的異源二聚體，而受體主要由一個較大的膜外區(qū)、跨膜區(qū)和較短小的胞內區(qū)所組成，α和β亞單位的胞膜外區(qū)域共同構成整合素受體分子的配體結合部位。不同的整合素均有相應的配體，不同狀態(tài)的配體與其他配體的親和力也會有明顯變化，當處于靜息狀態(tài)時，整合素的胞外區(qū)表現(xiàn)低親和力和折疊型構象，球狀的頭區(qū)處于關閉狀態(tài)，不能與其他相應配體結合;當血小板被各種激活劑(環(huán)氧酶、二磷酸腺苷酶、凝血酶、磷酸二脂酶、腎上腺素等)作用于血小板膜的非整合素受體(P2Y、PAR-1)時，經insude-out信號通路活化整合素受體，使其跨膜區(qū)分離，胞外區(qū)構象快速的轉變?yōu)樯煺剐?，頭區(qū)打開，與其他的配體親和力極大增加，而當胞外區(qū)與相應配體結合后，可穩(wěn)定其高親和性構象，暴露出配體誘導的結合點，引起整合素在血小板表現(xiàn)聚集，觸發(fā)血小板發(fā)生一系列的活化、黏附、聚集和釋放等反應。而上述變化均會導致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成過程中均占有重要的地位。血小板聚集最終都須通過整合素受體才能使相鄰的血小板經配體連接，因此，整合素受體是血小板聚集的最后共同通路，阻斷受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。

血小板膜上的整合素受體具有多態(tài)性，分為 αⅡbβ3、α2β1、α5β1、α6β1、、αvβ3等亞型，依賴于血小板整合素構象變化細胞信號雙向跨膜傳遞，對血小板的活化、黏附、積聚、釋放過程發(fā)揮重要的調節(jié)作用。其中，αⅡbβ3即血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑(blod platelet glocoprotein GPⅡb/Ⅲa receptor)為最重要整合素受體，與血小板聚集、血栓形成的機制密切相關［1］。

1.2 整合素受體阻斷劑的進展

鑒于整合素與血小板激活過程的關系，作為抗血小板的新靶標，血小板膜糖蛋白整合素αⅡbβ3受體阻斷劑(blod platelet glocoprotein αⅡbβ3receptor inhibitor)抑制纖維蛋白原與血小板膜表面整合素αⅡbβ3受體的結合，競爭性抑制αⅡbβ3受體活化和配體結合而發(fā)揮作用，占據(jù)其結合位點，阻止與纖維蛋白結合，阻礙血小板相互結合并聚集成團，阻斷血小板聚集最后共同通路［2］，抑制多種血小板激活劑或途徑所引起的血小板聚集，用于各種血栓性疾病包括不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina)、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、腦卒中(stroke)、動脈內膜切除術(carotid endarterectomy)、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的治療［3］。目前臨床上應用的血小板膜糖蛋白整合素αⅡbβ3受體阻斷劑可分為3類:(1)特異性結合于整合素活化后暴露的LIBS抗原決定簇的單克隆重組鼠-人嵌和抗體片段如阿昔單抗，其呈量效依賴地封閉αⅡbβ3受體。體外實驗發(fā)現(xiàn)，如應用阿昔單抗阻斷80%的受體位點，幾乎完全消除血小板的聚集反應，而出血時間僅輕度延長，但如阻斷受體位點的90% ，則出血時間可延長至15～30 min。動物實驗證明，阿昔單抗抑制血小板聚集作用明顯，但不影響損傷內皮表面血小板單層的形成。但阿昔單抗具有潛在免疫原性、藥物作用不可逆性、單克隆抗體昂貴價格，因此，又合成了分子化合物;(2)模擬RGD序列三肽的小分子，非肽類抑制劑有替羅非班、拉米非班;(3)合成環(huán)形7肽的肽類抑制劑如埃替非班，其用賴氨酸殘基替代了RGD序列上的精氨酸殘基。與阿昔單抗不同，但(2)和(3)類小分子藥物只特異地作用于αⅡbβ3受體，而不與其他整合素受體結合。由于相對分子質量小，這些藥物不易象阿昔單抗那樣誘導人體產生免疫反應。雖對αⅡbβ3受體有高親和力，但不如阿昔單抗強，一旦停用迅速由循環(huán)中消失，因此生物效應短暫，一旦停藥，其抑制血小板聚集的作用在4 h內就迅速消失。其上市概況見表1。

表1 血小板膜表面整合素αⅡbβ3受體阻斷劑上市概況Tab1 The general situation of the inhibitor of Blod Platelet Glocoprotein GPIIb/IIIa Receptor Inhibitor

2 整合素受體阻斷劑的臨床評價

血小板之間的結合是鈣依賴性纖維蛋白原的橋聯(lián)過程，即纖維蛋白原分子的兩端各與一血小板表面的αⅡbβ3受體結合，此為血小板激活反應的最后一步，從而將血小板連接。當血小板受到凝血酶、環(huán)氧酶、膠原、二磷酸腺苷酶和腎上腺素等激活物刺激而活化時，血小板膜αⅡbβ3受體改變其構型與纖維蛋白原二聚體的一端結合。αⅡbβ3受體占據(jù)二聚體的一端后，即成為血小板聚集的基礎，因此，αⅡbβ3受體是血小板聚集的最后共同途徑。血小板通過其膜糖蛋白上的αⅡbβ3受體和膠原組織相結合，形成血小板黏附，血小板黏膜附后，在一些刺激因素的作用下使血小板糖蛋白上原來掩蓋的αⅡbβ3受體暴露，與纖維蛋白結合。鑒于一個分子的纖維蛋白可與數(shù)個血小板相結合，而一個血小板也可與多個纖維蛋白原相結合，從而使血小板通過與纖維蛋白“橋聯(lián)”作用黏聚成團，促使血小板聚集。

2.1 整合素受體阻斷劑的作用評價

國外報道，114例高危非ST段抬高心梗(NSTE-ACS)行PCI者，分別給予阿昔單抗 0.25 mg·kg－1靜脈注射，隨后0.125 μg·kg－1·min－1靜脈滴注 12 h;依非巴肽 180 μg·kg－1靜脈注射10 min，后以 2 μg·kg－1·min－1靜脈滴注 24 h;替羅非班25 μg·kg－1靜脈注射，后以0.15 μg·kg－1·min－1靜脈滴注18 h，后實施PCI，結果血小板水平抑制率分別達86.9%、92.6%和95.5%［4］。

在120例接受PCI者中分別口服氯吡格雷300 mg·d－1或600 mg·d－1，并加用或不加用埃替非班，即抑制血小板反應性研究。采用5μmmol·L－1AD誘導的血小板聚集變化檢測，發(fā)現(xiàn)在PCI后3、8 h和18～24 h加用埃替非班比單獨應用氯吡格雷600 mg·d－1對血小板抑制作用增加2倍和2倍以上，可產生更強的血小板抑制作用和較低程度的心肌壞死［5］。

直接PCI時冠狀動脈內應用埃替非班是安全的，幾無不良事件發(fā)生，且術后正常心肌灌注率相對較高。另一研究證實:對高危NSTE-ACS行PCI者早期應用替羅非班可逆轉心血管不良事件和減弱心肌損傷［6］。

另140例持續(xù)ACS、NSTE-ACS和非ST段抬高MI者早期實施 PCI，給予替羅非班25 μμg·kg－1，后以0.15 μg·kg－1·min－1持續(xù)靜脈滴注18 h;另162例為對照組應用阿昔單抗，觀察終點時間為用藥后30 d，主要指標為心血管不良事件和出血。結果治療組實施PCI時間明顯縮短(3.94和4.54 h，P=0.26)，血凝塊溶解，2組發(fā)生心血管不良事件率為6%和8.6%(OR=1.37，95%CI=0.58～3.29，P=0.52)，未發(fā)現(xiàn)有嚴重出血病例，在不穩(wěn)定型心絞痛高危者立即PCI應用高劑量的替羅非班是有益的［7］。

2.2 整合素受體阻斷劑的療效評價

ACS為發(fā)達國家的主要致死的病因，對經負荷試驗顯示心肌持續(xù)缺血者可實施PCI，廣泛應用αⅡbβ3受體阻斷劑及使施PCI，使有創(chuàng)干預產生顯著療效。在早期應用αⅡbβ3受體阻斷劑治療NSTE-ACS者效果確切，尤其對合并糖尿病者療效更佳［8］。同時在各種抗栓治療中是最為經濟有效的［9］。此外，尚可用于 AMI、不穩(wěn)定型心絞痛、PCI、心肌缺血性發(fā)作［10，11］。國外報道，10 948例最近24 h感覺胸痛及心電圖顯示ST段非正常者，試驗組靜脈注射埃替非班 1 次 180 μg·kg－1，繼以2 μg·kg－1·min－1靜脈注射 72 h，對照組應用安慰劑，96 h 觀察到試驗組AMI發(fā)病率為14.2%，安慰劑組死亡或AMI發(fā)病率為15.7%，埃替非班可明顯降低不穩(wěn)定型心絞痛和無Q波AMI者的死亡和或非致命性AMI的短期危險。一項涉及9 461例患者的有關埃替非班治療不穩(wěn)定型心絞痛或無Q波AMI的研究顯示，在30 d內，埃替非班可顯著降低AMI的發(fā)生率和 AMI面積［12］。

4 010例PCI患者應用埃替非班或安慰劑預防發(fā)生嚴重不良事件(死亡、心肌梗死及緊急血管重建術)的研究顯示，PCI術后30 d內，經埃替非班0.75 μg·kg－1·min－1、0.5 μg·kg－1·min－1或安慰劑治療者嚴重不良事件發(fā)生率分別為9.9%、9.2%、11.4%。另一項2 141例ACS者于72 h內進行PCI者的研究發(fā)現(xiàn)，30 d內再次血管重建術、AMI或死亡者，治療組為10.3%，安慰劑組為12.2%。

2 022例NSTE-ACS行PCI者(平均年齡66歲)隨機分為阿昔單抗或安慰劑組，其中1 012例以阿昔單抗0.25 μg·kg－1靜脈注射，后以 0.125 μg·kg－1·min－1持續(xù)靜脈滴注 12 h，并聯(lián)合肝素 70 U·kg－1;另 1 010例應用安慰劑聯(lián)合肝素140 U·kg－1。所有患者于給藥后至少2 h分別接受氯吡格雷600 mg和阿司匹林500 mg負荷量，繼之75 mg·d－1維持。于30 d觀察主要終點指標，如死亡、AMI、血管阻塞等心血管事件，次要終點為出血和住院率。結果阿昔單抗組主要終點指標危險降低25%(RR 為0.75，95%CI=0.58～0.97，P=0.03)。2組不良事件發(fā)生率分別為13.1%和18.3%［13］。

另一項研究入選 NSTE-ACS者1 915例，分為肝素組、替羅非班聯(lián)合肝素組，連續(xù)治療3 d，同時接受阿司匹林，約90%患者行冠狀動脈造影。以病程7 d死亡、非致死性AMI或頑固性心肌缺血為觀察終點。結果替羅非班聯(lián)合肝素組在上述事件中發(fā)生率較單一肝素組明顯降低，分別為12.9%和17.9%。類似的研究在3 541例高危NSTE-ACS行PCI者中重現(xiàn)，早期分別應用阿昔單抗(729例)或埃替非班(2 812例)，結果兩組住院死亡率分別為4.1%和3.5%，AMI再發(fā)率為0.8%和0.42%(P=0.42)，腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)生率為0.7%和0.6%(P=0.80)，在需要輸血的統(tǒng)計上幾無差異，分別為12.4%和11.7%，出血發(fā)生率為4.8%和2.8%［14］。

國外大量文獻對NSTE-ACS行PCI者應用αⅡbβ3受體阻斷劑進行早期抗栓治療，可顯著降低血栓所致的遠端血管栓塞與冠脈灌注受損、AMI等心血不良管事件，同類報道可見諸于ROSAI-2、INTERACT、ESPRIT、PROTECT-TIMI-30 等研究，均證實上述效果［15-20］。

3項多中心、對照研究總計納入7 288例ACS患者，于研究期間均接受阿司匹林。入選第1項研究的3 232例發(fā)病24 h以內的非Q波心肌梗死(NQWMl)患者，隨機分為治療組和肝素對照組，以AMI后的死亡率和難治性缺血事件發(fā)生率為指標，觀察48 h。結果替羅非班與肝素對照組相比，治療組終點事件減少33%，統(tǒng)計學差異顯著。第2項研究中，1 915例發(fā)病12 h內的NQWMI患者人選，隨機接受替羅非班、替羅非班聯(lián)合肝素或單用肝素，考察指標同上，結果死亡率與單用肝素相比無統(tǒng)計學差異，聯(lián)合用藥組與單用肝素組相比，7 d內終點事件下降32%，半年內AMI發(fā)生率下降47%，缺血事件減少30%。在第3項研究中，2 141例ACS行PCI者，以替羅非班聯(lián)合肝素為治療組和單用肝素為對照組，以死亡率、AMI發(fā)生率和1個月內需再次行血管成形術為終點指標。結果治療組于第2 d終點事件減少38%，AMI事件下降39%，在第7 d時，終點事件減少27%，心梗事件下降32%;1個月內需進行血管成形術者減少39%，兩組比較有顯著差異。上述研究結果證實:替羅非班可顯著減少心血管并發(fā)癥等不良事件和AMI及死亡等不可逆事件的發(fā)生，降低難治性心絞痛和需反復冠狀動脈血管成形術等的心血管病變［21］。

3 血小板膜糖蛋白整合素受體阻斷劑的合理應用

(1)PCI術是重建冠狀動脈灌注的最有效治療措施。但對血栓負荷較重的冠狀動脈性介入操作必然會增加血栓脫落和遠端微循環(huán)栓塞的可能性，導致冠狀動脈血流或組織水平灌注不能恢復，造成無復流或慢復流現(xiàn)象。整合素受體阻斷劑應用時間越早越好，在PCI前應用替羅非班等，可使患者進入導管室病情更加穩(wěn)定，防止血小板血栓的形成和繼發(fā)遠端栓塞，有助于真正恢復冠狀動脈血流和心肌組織灌注。術前早期用藥使TIMI前向血流達到3級的比例明顯高于晚期用藥［22］，血管灌注更好，PCI后IRA最終獲得更好的TIMI3級血流。

(2)整合素受體阻斷劑對有活動性出血、出血傾向者及有出血危險性患者禁用;對急性心肌炎、顱內出血、顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤、主動脈病、血小板減少癥者禁用;對過敏者禁用;妊娠及哺乳期婦女、低血壓、腎衰竭或嚴重高血壓者慎用。

(3)由于創(chuàng)傷、外傷、外科手術或其他病理情況而致的出血危險性增加，血小板膜糖蛋白整合素受體阻斷劑對上述患者慎用。同時對擇期手術者也應提示權衡出血的風險。圍術期應用替羅非班既可開通冠狀動脈，又可改善冠脈血流，減少術后再梗死，但應密切監(jiān)測出血指征，尤其是消化道出血的風險。

(4)在用藥過程中應監(jiān)測血象，如血小板計數(shù)、血細胞比容等;對嚴重肝功能不全者，由于凝血因子合成障礙而再出血危險者，不宜應用。整合素受體阻斷劑在大約2%患者中可誘發(fā)少見而嚴重的血小板減少癥，與其可誘導新的抗原決定簇產生有關，但具體機制尚不清晰。

(5)腎功能不全(肌酐清除率＜30 mL·min－1)者劑量減半。

(6)與肝素及阿司匹林聯(lián)合應用，與抗凝血藥有協(xié)同作用，可出現(xiàn)大出血或小出血，宜在聯(lián)合用藥中注意監(jiān)護血象。

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