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    多西他賽脂質(zhì)體制備工藝研究

    2011-11-01 03:21:26池王胄
    中國醫(yī)藥指南 2011年23期
    關(guān)鍵詞:凍干藥量脂質(zhì)體

    池王胄

    (上海新先鋒藥業(yè)有限公司,上海 201203)

    多西他賽脂質(zhì)體制備工藝研究

    池王胄

    (上海新先鋒藥業(yè)有限公司,上海 201203)

    現(xiàn)階段,研究抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑項(xiàng)目是國內(nèi)外新型給藥系統(tǒng)的一大熱點(diǎn),本文研究一種具備較好穩(wěn)定性的多西他賽脂質(zhì)體的制備方法,并考察其理化性質(zhì)及體外釋放特性。

    多西他賽;脂質(zhì)體;制備工藝

    1 材料與儀器

    1.1 藥品試劑

    試驗(yàn)用藥品及試劑包括:含量為99.48%的多西他賽;PC含量為97.5%z的注射用蛋黃卵磷脂;德國LipoidGmbH公司生產(chǎn)的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG 2000;規(guī)格為20mg/0.5mL的多西他賽注射液;美國天地公司生產(chǎn)的乙腈;美國Gibco公司所生產(chǎn)的RPMI1640;小牛血清;美國Sigma公司生產(chǎn)的噻唑藍(lán);其余試劑為市場銷售分析純。

    1.2 儀器

    試驗(yàn)用儀器包括:美國沃特斯公司所生產(chǎn)的沃特斯高效液相色譜儀;英國馬爾文儀器有限分司所產(chǎn)的Nano ZS 90納米激光粒度電位測定儀;瑞士布琦公司所產(chǎn)的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;意大利GEA Niro Soavi公司所生產(chǎn)的高壓均質(zhì)機(jī);上海東富龍所產(chǎn)的Lyo0.4真空冷凍干燥機(jī);上海和杰科技公司所產(chǎn)的Biomax-10超濾膜Millipore超濾管;上海綠鳥科技公司所產(chǎn)的透析袋,截留相對分子質(zhì)量為14 000;以及JEM-1010透射電子顯微鏡和ZRS-8G智能溶出儀。

    2 試驗(yàn)方法

    2.1 建立多西他賽含量的測定方法

    本文利用HPLC法測量多西他賽和脂質(zhì)體中多西他賽的含量,脂質(zhì)體凍干粉針再添加蒸餾水進(jìn)行重建為脂質(zhì)體膠體溶液,再將其精密移取適量,用甲醇破乳、定容。色譜的條件為:色譜柱250mm×4.6mm,5μm,為LichrospherC18;流動相為60∶40的乙腈-水,流速1mL/min;柱溫30℃;進(jìn)樣量20μL;檢測波長229nm。經(jīng)方法學(xué)考察證明:處于本色譜條件下,多西他賽的測定不會受到輔料的干擾;多西他賽峰面積和藥物質(zhì)量濃度的回歸方程如下所示:

    式中:A:多西他賽峰面積;c:藥物質(zhì)量濃度

    線性范圍:0.025~5μg/mL

    2.2 制備注射用西他賽脂質(zhì)體

    先把2g多西他賽和30g注射用蛋黃卵磷脂,還有2.4g DSPE-PEG 2000共同放入茄形瓶,然后將乙醇添加進(jìn)去充分溶解脂質(zhì)。接著將茄形瓶放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上,溫度調(diào)至40℃,使溶劑減壓蒸發(fā),從而類脂溶液就結(jié)成一層非常均勻的薄膜狀。把茄形瓶由蒸發(fā)儀中取下后置于干燥箱中,干燥箱為真空,過夜除盡溶劑。再取用pH值為5.5、10mmol/L的磷酸鹽緩沖液(該緩沖液中溶有9%的蔗糖)以及直徑3mm左右的玻璃珠適量,在氮?dú)獾谋Wo(hù)作用下旋轉(zhuǎn)洗膜,水化液轉(zhuǎn)至高壓均質(zhì)機(jī)中,以100MPa壓力進(jìn)行5次均質(zhì),獲取半透明的脂質(zhì)體膠體深液,過濾膜后將濾液分裝于西林瓶。然后進(jìn)行凍干,凍干條件如下:-45℃的預(yù)凍溫度,再進(jìn)行4h保溫;第1次干燥溫度為-30℃,進(jìn)行30h的保溫;第二次的干燥溫度為25℃,再進(jìn)行10h保溫,即可獲取注射用多西他賽脂質(zhì)體,置于4℃環(huán)境保存以備后用。

    2.3 外觀性狀

    注射用多西他賽脂質(zhì)體外觀為白色完整塊狀,色澤均一且外形飽滿。取用一瓶多西他賽凍干脂質(zhì)體,加入5mL水后室溫環(huán)境搖勻,即可獲得半透明的藍(lán)色乳光狀膠體。

    2.4 測定多西他賽脂質(zhì)體的載藥量及包封率

    因?yàn)槎辔魉惖娜芩暂^差,因此將其進(jìn)行水合重建時,在未經(jīng)包封的情況下,多西他賽呈藥物晶體的形式析出,將物晶體進(jìn)行過濾去除,水中所殘留的即為包裹多西他賽脂質(zhì)體及未少量未包裹的游離藥物。取用一瓶凍干脂質(zhì)體,將5mL水加入其中進(jìn)行水合重建,再用5%的葡萄糖進(jìn)行稀釋,直至濃度為0.5mg/mL,即臨床給藥濃度,過濾后取用續(xù)濾液4mL,放入超濾管后進(jìn)行超濾處理,設(shè)定轉(zhuǎn)速3000r/min,離心轉(zhuǎn)20min,將下清液收集起來直接HPLC進(jìn)樣。同時要取利用過濾膜過濾前的脂體混懸液2mL以及濾液2mL,將二者分別放在規(guī)格為10mL的量瓶中,利用甲醇定容,通過超聲促使其完全揮發(fā),再分取20μL進(jìn)樣,其濃度計(jì)算方法為將所得峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)曲線,則包封率可表達(dá)為下式:

    式中:A:過濾膜前脂體混懸液;B:濾液;C:下清液

    2.5 體外釋放度對釋放行為的影響

    透析袋經(jīng)過預(yù)處理后,置于釋放介質(zhì)中過夜浸泡。將凍干脂質(zhì)體蒸餾水復(fù)溶后,采用5%的葡萄糖稀釋,直至DTX質(zhì)量濃度達(dá)0.5mg/mL。將1mL置于透析袋中,扎緊兩端,后綁在溶出儀小漿上,置于小杯,該小杯內(nèi)盛放100mL的1mol/L水楊酸鈉-pH 7.4 PBS,然后做體外釋放實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)介質(zhì)溫度為(37±0.5)℃,轉(zhuǎn)速100r/min。根據(jù)設(shè)定好的時間間隔取5mL釋放介質(zhì)進(jìn)行濃度的測定,并補(bǔ)充釋放介質(zhì)5mL,HPLC測定DTX在釋放介質(zhì)中的深度,并算出藥物累積釋放百分比。

    3 試驗(yàn)結(jié)果[1-4]

    3.1 測定多西他賽脂質(zhì)體包封率和載藥量

    經(jīng)測定,多西他賽凍干脂質(zhì)體重建后其包封率為99.89%,誤差為±0.06;總脂質(zhì)按照投藥量來計(jì)算,其載藥量為5.7%,誤差為±0.01。

    3.2 考察脂質(zhì)體形態(tài)

    通過透射電鏡對重建后的脂質(zhì)體進(jìn)行觀察,觀察結(jié)果顯示其大小與粒徑測定儀的檢測結(jié)果接近,并且多數(shù)粒子圓整結(jié)構(gòu)為球形、近球性,并且可以看到非常清晰的、類似指紋環(huán)狀的螺旋結(jié)構(gòu)。

    3.3 多西他賽脂質(zhì)體體外釋放度

    在未加入血漿時,注射液與脂質(zhì)體的體外釋放行為相接近,在8h以內(nèi),釋放時間越長釋放量會隨之增加,擬合釋放度數(shù)據(jù),與Higuchi方程相符,釋放方程為別表達(dá)如下,其中脂質(zhì)體釋放方程式為:

    注射液釋放方程式為:

    而在8h以后,無論是脂質(zhì)體還是注射液,釋放均達(dá)到一定的平臺期,時間變化對釋放量的影響不再明顯。脂質(zhì)體與注射液在加入血漿后,其釋放量均有明顯降低,在8h以內(nèi)二者的釋放行為差異顯著,脂質(zhì)體1h內(nèi)的釋放為0,而注射液在0.5h內(nèi)釋放為0。擬合釋放數(shù)據(jù),與Higuchi方程相符,其方程表達(dá)式分別如下,其中脂質(zhì)體:

    注射液:

    在8~24h以內(nèi),二者的釋放行為差異不明顯。

    [1] 陸彬.藥物新劑型與新技術(shù)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.

    [2] 林巧平,郭仁平,王青松,等.注射多西他賽脂質(zhì)體的制備、體外釋放及細(xì)胞毒作用[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,39(5):39-43.

    [3] 程小蓉.歐盟和美國批準(zhǔn)多西他賽增加治療頭頸腫瘤的適應(yīng)證[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2006,8(6):52.

    [4] 徐叔云,卞如濂,陳修.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.

    R979.1

    B

    1671-8194(2011)23-0232-02

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