保健食品試制現(xiàn)場核查常見問題不容忽視(下)

北京市保健品化妝品技術審評中心 劉彬 劉澤龍 于春媛 劉東紅

▲企業(yè)核查人員現(xiàn)場查看生產設備

2 生產過程與中間控制

生產過程的每個工序都是質量控制點。批記錄包括批生產記錄和批包裝記錄。保健食品批記錄應當與藥品批記錄的概念基本一致，即批記錄應是批產品生產全過程的完整記錄，包括所用物料、設施設備運行和人員操作的文件。一個完整的批生產記錄應能準確地反映生產中各工序的任務、時間、批次、用料、操作、數(shù)量、質量、技術數(shù)據(jù)、操作人、復核人等實際情況，也能反映質量管理部門對生產過程的監(jiān)控情況[1]。批記錄記載了所生產的每一批產品的全部情況，或者可以說它能反映出所生產的批與其標準的一致性程度[2]。它是保證保健食品產品質量十分重要的軟件，反映了整個生產過程對保健食品良好生產規(guī)范的遵循情況，使對有缺陷產品的調查與追溯成為可能。從這些文件記錄中，可對生產中出現(xiàn)的各種異常進行調查，也可對成品所涉及的各種物料情況進行調查。針對生產過程和中間控制流程，主要發(fā)現(xiàn)以下7 類問題：

2.1 試制量與生產規(guī)模不匹配。某些試制單位的設備額定量過大，而申報者對送檢批次的數(shù)量要求小于設備的最小生產量，這可能導致試制單位僅生產一批樣品卻分成三批并賦予三個批號的現(xiàn)象發(fā)生。在核查過程中，曾經(jīng)遇到用200L槽式混合機混合5 公斤的記錄，按照槽式混合機的工作原理，這項工作是無法完成的，因此，核查人員應當對該生產過程的真實性產生懷疑。

2.2 批記錄中未體現(xiàn)控制參數(shù)的記錄項。主要有兩種表現(xiàn)：一是申報資料明確規(guī)定了生產過程中有關的控制參數(shù)，而批生產記錄中卻找不到這些參數(shù)的記錄項。二是申報資料中沒有規(guī)定生產過程中有關的控制參數(shù)，批生產記錄未記錄。這兩方面皆不符合批記錄要求，缺失控制參數(shù)會在出現(xiàn)問題時無法追溯，難以保證產品質量。

2.3 缺乏中間品的控制過程。中間品的控制是保健食品良好生產規(guī)范重要內容之一，保健食品生產單位應當有中間品的內控標準及操作規(guī)范。對于新產品申報的試制而言，大多數(shù)試制單位并未按照中間品控制管理文件進行，僅按照申報者提供的生產工藝一蹴而就，批記錄體現(xiàn)不出中間品的檢測數(shù)量和檢驗記錄。此外，某些試制單位提供了虛假的中間品檢驗記錄，檢驗記錄與批記錄一比對，中間品檢測需要6 個小時，而在這6 個小時內，成品已經(jīng)生產完畢。

2.4 設備使用記錄缺乏整體性和連續(xù)性。物料質量管理與控制流程中的出入庫記錄臺賬類似，個別試制單位的設備使用記錄體現(xiàn)在單一產品上，不能以臺賬的形式表現(xiàn)出來，缺乏記錄一段時期內設備使用的整體性和連續(xù)性，對此，核查人員也可對產品真實性產生懷疑。例如，某單位槽式混合機的記錄中，無法看出一段時期內有多少產品經(jīng)過該設備，運行時間為多少。

2.5 缺乏物料平衡記錄。物料平衡記錄是一項很重要的記錄。通過物料平衡，能清晰看出物料的流向，反映出各崗位投入物料的全部去處，確保投料正確，不會產生混料、交叉污染等質量問題。個別試制單位將物料平衡概念與收率概念混淆，沒有規(guī)范地計算物料平衡（可能會無法追蹤物料的去處），此批的剩余物料便可能混入下一步驟或其他產品，后果不堪設想。還有個別試制單位僅做例行公事的記錄，并未真正追蹤剩余物料去處。文件資料不真實同樣會導致嚴重后果。

2.6 缺乏清場記錄。清場是對每批產品的每一個生產階段完成后的清理和工作小結，是生產和質量管理的一項重要工作內容。目前不少試制單位對清場記錄不重視，忽視清場過程的完整性，認為清場工作就是清潔衛(wèi)生，清場記錄不完整、不及時、不認真、不標記清場時間，某些企業(yè)的清場記錄甚至只有一張清場合格證。核查過程中曾發(fā)現(xiàn)過清場時間與生產時間順序有悖邏輯的案例。

▲企業(yè)核查人員現(xiàn)場核查批記錄

2.7 批記錄不規(guī)范。主要表現(xiàn)在：專人將統(tǒng)一抄寫后的各崗位操作記錄作為批記錄，導致不同環(huán)節(jié)、不同工序、不同人員的操作記錄筆跡相同，更有甚者，連操作人簽名的筆跡都相同；記錄不整潔、字跡不清晰，存在任意涂改和記錄撕毀現(xiàn)象，這可能是數(shù)據(jù)采集不可靠的證據(jù)；數(shù)據(jù)更改的地方?jīng)]有簽名確認；同一人員在不同生產環(huán)節(jié)簽字的筆跡不一樣，這也可能導致產品記錄存在真實性問題。

3 成品質量管理與控制

成品質量管理與控制流程主要包括成品檢驗和庫存控制。成品檢驗直接決定成品的質量。成品庫存控制包括出入庫記錄，決定了產品的流向。通過核查發(fā)現(xiàn)，一些試制單位主要存在5 個問題。

3.1 能夠提供成品檢驗報告，但無法提供檢驗原始記錄、儀器使用記錄或者是無連續(xù)的儀器使用記錄。這個問題現(xiàn)在已不多見，但仍然存在。保健食品注冊相關法律法規(guī)也未對成品檢驗報告及相關記錄提出要求。筆者認為，單純的成品檢驗報告不足以認定該單位進行了成品的品質檢驗，原始記錄及相關儀器的使用記錄才能佐證這一事實。此外，大部分試制單位不具備全項檢驗能力。有些申報單位注重產品的質量，出廠前將部分樣品送到有資質的檢驗單位進行檢測，但在核查過程中不能提供檢驗單位的委托協(xié)議。這種做法初衷雖好但欠規(guī)范。

3.2 檢驗原始記錄存在真實性問題?，F(xiàn)今，絕大部分試制單位都能提供完整和連續(xù)的檢驗臺帳，但仍存在一些真實性問題。例如，產品有樣品稱量值的小數(shù)點位數(shù)與所使用的分析天平不匹配；涉及到圖譜的檢驗原始記錄中的關鍵信息，如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時間與原始數(shù)據(jù)文件名和采集時間不一致，出現(xiàn)報告時間早于采集時間等現(xiàn)象。

3.3 成品出入庫記錄缺乏邏輯性。成品出入庫記錄反映不出成品檢驗抽取的數(shù)量。例如，成品入庫500 盒，出庫5 盒用于檢驗，最終申報單位還是提走500盒。這對產品真實性也有一定影響。

3.4 成品流向難以說清。生產量大，但現(xiàn)場所見樣品遠遠少于生產量，流向證據(jù)不足。由于是申報者委托加工的試制產品，幾乎所有試制單位的成品出庫都顯示為被申報單位提走。再接著詢問申報單位，不能明確提供試制產品的流向。3.5 其他問題。試制單位成品管理比較混亂。樣品包裝簡陋，樣品標簽與申報資料提供標簽不符，缺少基本信息，或包裝不完全，如申報資料中為盒，實際為板。

4 其他真實性問題及其原因

在北京市藥品監(jiān)督管理局申報的產品中，絕大部分的試驗現(xiàn)場都在外省局，大多委托當?shù)厥【謱ι陥螽a品進行核查。因此，試制現(xiàn)場核查往往先于試驗現(xiàn)場核查，導致了一些問題出現(xiàn)，如試驗現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)生產企業(yè)做過變更，或者產品名稱做過變更。

4.1 保健食品注冊滯后，監(jiān)督機制亟待建立。我國對醫(yī)藥產品的規(guī)范管理起步晚，法律法規(guī)的建設始終落后于醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，而保健食品的法律法規(guī)建設更是遠遠落后于藥品。目前，保健食品研究并未提上法律法規(guī)的層面，僅以試制和試驗代替，現(xiàn)行法規(guī)對試制和試驗的開展缺乏有效監(jiān)督，對違法違規(guī)者缺乏有力的懲處。此外，由于核查項目籠統(tǒng)、粗糙，很多現(xiàn)場原始記錄和核查細節(jié)的判定存在較大的個人裁量權，缺乏科學、嚴格和完善的現(xiàn)場核查機制，因此，個別申報單位和試制試驗機構懷著投機取巧的心理，鉆法律法規(guī)空子，隨意更改原始實驗記錄，偽造各種記錄。

4.2 核查人員專業(yè)素質參差不齊。核查人員的水平直接關系著申報產品真實性的判定，也反映了藥監(jiān)系統(tǒng)保健食品核查隊伍的整體水平。核查員在核查工作中如果缺乏必要的專業(yè)技能和核查經(jīng)驗，就會造成記錄中的很多關鍵點被忽略，從而導致申報單位和試制單位虛假的記錄合法化。

4.3 試制單位難以履行相應管理職責。盡管每一個試制單位都取得了保健食品相對應劑型的衛(wèi)生許可證或保健食品良好生產規(guī)范證書，但生產過程中卻很難用制度和質量管理文件給予指導、約束。究其原因，一是與保健食品企業(yè)規(guī)模較小，人員素質較低，管理不到位有關；二是與質量管理部門人員不足有關。很多保健食品生產過程的監(jiān)督管理只能由車間自己負責，有的廠甚至連中間品和成品檢驗也由車間自己負責。其真實的檢驗情況可想而知。車間只是生產部門，不可能履行好質量保證的責任，三是與質量管理人員流動頻繁有關，這種現(xiàn)狀存在于大部分保健食品生產企業(yè)，導致檢驗記錄混亂，缺乏規(guī)范性。更有甚者，在利益驅使下，試制單位幫助申報單位編造試制相關記錄。

4.4 申報單位未發(fā)揮應有的指導作用。很多申報單位把原輔料往試制單位一送，就成“甩手掌柜”了。孰不知，從產品立項、配方研究到工藝研究都掌握了第一手資料，申報單位的指導可以讓試制單位少走很多彎路，也對試制單位起到“質量跟蹤檢查員”的監(jiān)督作用。

5 規(guī)范化管理的建議

5.1 對立法的建議

5.1.1 建立統(tǒng)一細化的核查標準，避免核查人員過多依賴于主觀判斷。核查細則應當包括以下9 個關鍵點：①不能僅依靠試制單位有保健食品衛(wèi)生許可證或者保健食品良好生產規(guī)范證書就判定試制單位是按照相關要求進行生產，試制產品的生產應當是在相關制度和管理文件的指導下進行并完成的，核查人員進行核查時，試制單位必須提供對應的制度和管理文件；②申報單位進行樣品試制前必須有工藝研究步驟，無論是自行完成的，還是委托試制單位完成的，都必須有完整的工藝研究記錄；③申報單位與試制單位在產品試制之前必須簽訂委托加工合同，合同條款須細化，合同內容不但要涉及委托產品名稱、數(shù)量和加工費用，還應包括雙方的責任和義務、雙方如何保證所生產的保健食品質量、如何做到產品批次檢測合格等符合法律法規(guī)的規(guī)定要求，并予以公證；④提供原料購貨來源原件，以保證原料的合法來源；⑤原輔料不但需要有供貨商提供的檢驗報告，在入庫前還要由質量管理部門進行檢驗；⑥保健食品良好生產規(guī)范要求的各項記錄都必須有可追溯性，應當以臺帳形式的記錄為主，記錄須完整和連續(xù)；⑦核查人員對檢驗報告的數(shù)據(jù)有疑問，現(xiàn)場可以要求企業(yè)重新進行實驗，以驗證數(shù)據(jù)的真實性；⑧核查現(xiàn)場，要求企業(yè)提供成品的流向證明；⑨完善抽樣機制。

5.1.2 構建信息化平臺，建立保健食品研究備案制度。要求保健食品申報單位在進行保健食品試制和試驗的各個階段將研究工作內容和時間節(jié)點及時錄入到信息平臺，這樣進入申報階段后，核查人員可以按照錄入的信息進行核查，考察其試制和試驗情況是否與錄入的內容和時間相符。由于信息是提前錄入的，無法事后修改，避免了申報企業(yè)編造數(shù)據(jù)和記錄的情況發(fā)生。

5.2 對核查員的規(guī)范化管理要求

5.2.1 建立核查員管理制度。加強對核查員的考核，將不合格者淘汰出檢查員隊伍；開展核查員的再培訓，提高專業(yè)水平；重視核查員的法律法規(guī)培訓，增強執(zhí)法能力。保健食品注冊核查員的專業(yè)水平是評價申報保健食品試制和試驗過程的合法性、真實性和規(guī)范性的先決條件。只有提高保健食品注冊核查隊伍的整體業(yè)務水平，才能更嚴謹?shù)剡M行現(xiàn)場核查，嚴格執(zhí)行保健食品注冊核查標準。

5.2.2 增加核查員檢查行為的靈活性。這一點除取決于核查細則的要求外，還取決于核查思路的建立，及對生產實際業(yè)務基礎知識的了解掌握。檢查的方式和關鍵點，核查員必須做到心中有數(shù)。要體現(xiàn)“他做你查”而不是“你說他做”。在保證產品真實性的基礎上，管理或記錄中的非原則性缺陷可以指出，但不作為核查結果，目的是幫助企業(yè)、促進企業(yè)規(guī)范生產。在檢查方式上也應有所轉換，既有正向追蹤又有逆向核查， 有全面檢查也有針對性抽查。

5.3 對試制單位和申報單位規(guī)范化管理要求。在保健食品注冊的過程中，試制單位應嚴格按照保健食品良好生產規(guī)范的要求進行申報樣品的試制。嚴格依據(jù)管理制度和文件對企業(yè)進行管理，完善自律機制，嚴格把關各個環(huán)節(jié)，以提高產品質量，保證產品安全。主要體現(xiàn)在：①充分發(fā)揮試制單位質量管理部門的作用，真正履行從原輔料進廠、生產制造、成品放行全過程與產品質量有關的控制和管理職責，做到事前監(jiān)控、過程監(jiān)控和事后追蹤；②完善企業(yè)內部記錄管理制度，使操作人員以科學嚴謹?shù)膽B(tài)度、良好的工作習慣、實事求是的原則，保證各項記錄及時、準確、真實、完整。在整理提交申報資料時，應有專人查對原始記錄。按照保健食品良好生產規(guī)范的要求，完善原輔料出入庫記錄、批記錄、成品檢驗記錄、成品出入庫記錄等；③逐步淘汰人工管理模式，采用信息化管理模式，將各種記錄整合在同一個平臺，方便批質量追蹤調查；④樣品生產過程中存在原料提取工藝在外單位完成的情況，在原始記錄中對此應有詳細的記錄，應如實記錄原料出庫、入庫的數(shù)量和時間，還應包括委托合同及提取單位提供的提取記錄，以便查對。

申報單位作為保健食品注冊行為的主體，對產品生產的真實性和規(guī)范性負有主要責任，并對產品的最終質量負責。因此，加強對申報單位的規(guī)范是完善保健食品注冊和保障產品質量的重點。在生產過程中，申報單位應向試制單位派駐專業(yè)的質量監(jiān)控人員，沒有經(jīng)過該質量監(jiān)控人員的復核和簽字，原料及成品不能入庫或出庫。質量監(jiān)控人員應嚴格監(jiān)控產品的每個生產環(huán)節(jié)及操作過程，保證產品質量。此外，申報單位委托其他有資質的檢驗機構進行全項檢測，應簽定委托檢驗合同，明晰雙方責任，做到既保障自己的權利，也符合核查要求。