B型鈉尿肽在糖尿病腎病診斷中的應用

胡嘉琪 張 驥

（上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，上海 200062）

B型鈉尿肽在糖尿病腎病診斷中的應用

胡嘉琪 張 驥

（上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，上海 200062）

目的 探討血漿B型鈉尿肽（BNP）作為有效的標志物在2型糖尿?。―M）并發(fā)糖尿病腎?。―N）的診斷和分期上的作用。以及與常規(guī)診斷、分期標志物尿微量白蛋白及空腹血清葡萄糖的關系。方法 抽取203例老年2型糖尿病患者，對其空腹血清葡萄糖、血漿B型鈉尿肽及尿液微量白蛋白進行測定，并進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 糖尿病無腎損傷組、糖尿病輕微腎損傷組及糖尿病嚴重腎損傷組與對照組的BNP存在明顯差異：糖尿病無腎損傷組與對照組的BNP存在差異（P＜0.05）；糖尿病輕微腎損傷組、糖尿病嚴重腎損傷組與對照組的BNP存在明顯差異（P＜0.01）。各病理組之間也存在明顯差異。ROC曲線分析，以172.5為cutoff值時，B型鈉尿肽診斷糖尿病腎病的靈敏度為58.1%，特異度為82.6%，陽性預期值為72.7%，陰性預期值為71.1%。且BNP與尿微量白蛋白結(jié)果呈正相關（r=0.448，P＜0.01）。結(jié)論 顯示BNP是對糖尿病腎病具有中等準確度的診斷指標，具有一定的診斷價值。慢性腎損傷也可能影響B(tài)NP診斷心力衰竭的截斷值。

B型鈉尿肽；糖尿病腎病

近年來，2型糖尿病發(fā)病率逐年增高，嚴重危害人類健康，其慢性并發(fā)癥是患者致殘和死亡的重要原因[1,2]。在老年2型糖尿病（diabetes mellitus，DM）的諸多并發(fā)癥中，糖尿病腎?。╠iabetes nephropathy，DN）又是最主要的致死原因。國內(nèi)報道在對197例住院死亡的老年糖尿病患者的資料進行回顧性分析中發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病是老年2型糖尿病患者死亡的首要原因，其構(gòu)成比為24.75%[3]。糖尿病腎病以腎小球系膜細胞增生、基底膜增厚或腎小球硬化為基本病理特征，其發(fā)生過程中所一直伴隨著的腎臟血流動力學的變化，是導致糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的主要因素。然其早期缺乏明顯的臨床表現(xiàn)，待尿常規(guī)蛋白檢出異常時往往已進入晚期，失去治療機會[4]。故此，糖尿病腎病的早期診斷越來越得到普遍的重視。本文通過檢測正常老年人對照組、糖尿病非腎損傷組、糖尿病輕微腎損傷組和糖尿病嚴重腎損傷組中的空腹血清葡萄糖、尿微量白蛋白及血漿B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）的水平，探討B(tài)NP在糖尿病腎病中的臨床應用價值。

表1 各組組各項檢測結(jié)果比較

1 資料與方法

1.1 入選與排除標準

1.1.1 入選及分組標準

研究對象資料來自2012年1月至2012年9月上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院住院患者，選取年齡60～100歲之間的老年患者。糖尿病的診斷采用國際上通用的WHO糖尿病專家委員會提出的診斷標準（1999）[5]。糖尿病腎病的診斷采用Mogensen分期。將所有對象分為糖尿病無腎損傷組、糖尿病輕微腎損傷組（糖尿病腎病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）和糖尿病嚴重腎損傷組（Ⅳ、Ⅴ期）。①糖尿病無腎損傷組79例，其中男性30例，女性49例；年齡范圍60～92歲，中位數(shù)79歲；糖尿病病程2～18年。②糖尿病輕微腎損傷組68例，其中男性37例，女性31例；年齡范圍60～93歲，中位數(shù)80歲；糖尿病病程5～17年。③糖尿病嚴重腎損傷組56例，其中男性29例，女性27例；年齡范圍61～94歲，中位數(shù)78歲；糖尿病病程4～15年。并設正常老年人對照組76例，其中男性40例，女性36例；年齡范圍60～92歲，中位數(shù)78歲；無糖尿病及糖耐量受損。

1.1.2 排除標準

所有以上患者均無腎小球腎炎、無肝病、無尿路感染、部分有高血壓但無心功能不全（96例）。糖尿病病例2周內(nèi)按需使用口服降糖藥及注射胰島素外，不使用腎素-血管緊張素抑制劑及腎素-血管緊張素受體抑制劑。

1.2 材料與試劑

1.2.1 儀器

測定血清葡萄糖使用SIEMENS ADVIA 2400全自動生化分析儀；測定尿微量白蛋白使用Dade BN Prospec全自動特定蛋白分析儀；測定B型鈉尿肽使用Beckman Coulter全自動化學發(fā)光免疫分析儀。

1.2.2 檢測方法及試劑

血清葡萄糖測定，葡萄糖氧化酶法，試劑系上海華臣生物試劑有限公司產(chǎn)品；尿微量白蛋白測定，免疫散射比濁法，試劑系德國西門子醫(yī)學診斷有限公司產(chǎn)品；血漿B型鈉尿肽測定，磁珠微粒子酶聯(lián)免疫分析法，Triage BNP試劑盒，由美國Biosite公司提供。

1.3 實驗方法

1.3.1 對所有研究對象根據(jù)實驗設計要求排除不符合的病例，并根據(jù)前述標準進行分組。

1.3.2 所有研究對象空腹8～12 h后，清晨抽取靜脈血，并同時采集該對象清晨第一次尿液。分別測定空腹血清葡萄糖、血漿B型鈉尿肽及尿液微量白蛋白。

1.4 統(tǒng)計方法

使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。首先整理錄入數(shù)據(jù)，對血漿B型鈉尿肽結(jié)果數(shù)據(jù)進行非參數(shù)分析的正態(tài)性檢驗得出4組數(shù)據(jù)均為近似正態(tài)分布，再對各組BNP數(shù)據(jù)進行兩組獨立樣本的t檢驗。對全部樣本的空腹血清葡萄糖、血漿B型鈉尿肽及尿微量白蛋白數(shù)據(jù)進行多元相關性分析。并且對血漿B型鈉尿肽診斷糖尿病腎病作ROC曲線分析。數(shù)據(jù)分析以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義，以P＜0.01為有高度統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組獨立樣本的t檢驗

檢驗發(fā)現(xiàn)4組數(shù)據(jù)中，其余3組與對照組的BNP存在明顯差異：糖尿病無腎損傷組與對照組的BNP存在差異（P＜0.05）；糖尿病輕微腎損傷組、糖尿病嚴重腎損傷組與對照組的BNP存在明顯差異（P＜0.01）。各病理組之間也存在明顯差異：糖尿病輕微腎損傷組與糖尿病無腎損傷組的BNP存在明顯差異（P＜0.01）；糖尿病嚴重腎損傷組與糖尿病輕微腎損傷組的BNP存在明顯差異（P＜0.01）；兩個糖尿病腎病組的BNP值幾乎是對照組的2倍。年齡以中位數(shù)表示，其余各組數(shù)據(jù)以均值±標準差表示（表1）。

2.2 ROC曲線

2.2.1 B型鈉尿肽診斷糖尿病腎病的ROC曲線見圖1，結(jié)果顯示曲線下面積為0.728，顯示BNP是對糖尿病腎病具有中等準確度的診斷指標。

2.2.2 以最佳診斷分界點172.5為cutoff值（Youden指數(shù)為40.7%），其靈敏度為58.1%，特異度為82.6%，陽性預期值為72.7%，陰性預期值為71.1%。見圖1。

圖1 BNP診斷糖尿病腎病的ROC曲線

2.3 多元相關性分析

對全部樣本的空腹血清葡萄糖、血漿BNP及尿微量白蛋白數(shù)據(jù)進行多元相關性分析，顯示BNP與尿微量白蛋白結(jié)果存在正相關（r=0.448，P＜0.01）。其余各項均不相關或無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 多元相關性分析

3 討 論

心臟細胞產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)相關的肽類激素家族統(tǒng)稱為鈉尿肽。BNP是鈉尿肽家族中最重要的成員之一，產(chǎn)生于心肌細胞，首先形成具有108個氨基酸殘基的ProBNP，在其從心室分泌過程中或進入循環(huán)血液中，被等分子裂解為含有76個氨基酸殘基的無生物學活性的NTProBNP及含有32個氨基酸殘基的具有生物學活性的BNP。其肽鏈中含有一個由二硫鍵連結(jié)而成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該環(huán)狀結(jié)構(gòu)是BNP與其受體結(jié)合并發(fā)揮生物活性的部位。BNP其主要有利鈉、利尿、抗醛固酮作用，舒張血管、降低血壓的作用。在某些病理情況下BNP基因表達及合成分泌明顯增加，被認為是機體在疾病狀態(tài)下的一種代償和保護作用。根據(jù)BNP的上述特性使其在充血性心力衰竭（CHF）、心肌肥厚、心肌損傷的診斷及預后的預測中起到非常重要的作用，心血管疾病亦是當今BNP檢測應用的主要方向。并被稱為是心功能紊亂時最敏感和特異的指標之一，是新世紀伊始最有影響的心臟標志物，是目前心力衰竭檢測唯一的實驗室指標，使得CHF的評估有了一個如血液學檢測當中“WBC”似的指標[6]。

然BNP在糖尿病特別是糖尿病腎病中的應用不多，本研究通過檢測老年2型糖尿病患者的BNP水平顯示糖尿病腎病患者的BNP水平明顯高于糖尿病無腎損傷者（P＜0.01），后者又高于正常老年人對照組（P＜0.05），糖尿病嚴重腎損傷組亦明顯高于糖尿病輕微腎損傷組（P＜0.01）。血漿BNP水平又與尿微量白蛋白的濃度呈正相關（r=0.448，P＜0.01）。另外，由于本研究各個觀察組所有患者心功能均正常，且無腎小球腎炎，無肝病，無尿路感染。糖尿病病例2周內(nèi)除按需使用口服降糖藥及注射胰島素外，不使用腎素-血管緊張素抑制劑及腎素-血管緊張素受體抑制劑。因此本研究排除了心力衰竭、相關有影響的藥物和激素等常見影響因素對本實驗結(jié)果的干擾。所以我們認為在糖尿病及糖尿病腎病患者中血漿BNP的濃度顯著升高，其高水平提示其糖尿病腎病的發(fā)展程度，與相關文獻報道一致[7]。

BNP與糖尿病腎病之間的相互影響的機制尚不明確，據(jù)推測其原因是因為腎臟是BNP的作用受體(NPR-A)高表達器官之一[8]。由于糖尿病腎病患者的腎臟受損，導致腎臟鈉肽受體較少引起B(yǎng)NP濃度升高[9]。而由于BNP具有排鈉和利尿這兩種特性，BNP濃度升高可引起腎小球濾過壓增加和腎臟毛細血管對白蛋白的通透性增加，導致尿白蛋白分泌增加。又由于BNP能抑制鈉的重吸收來提高鈉和水的排泄，并通過減少醛固酮和腎素分泌來抵消腎素-血管緊張素的作用[10]，進一步損害腎臟。

糖尿病非腎損傷患者血漿BNP的水平升高的原因目前也不清楚。國外研究顯示，BNP的水平與腎素活性及醛固酮水平呈負相關。BNP抑制腎素和醛固酮的分泌可能是糖尿病患者高水平血漿BNP的原因[11]。糖尿病患者存在的其他并發(fā)癥如微血管病變、大血管病變以及高血糖可以引起血容量的擴張也可能是造成BNP升高的另一方面原因[12,13]。

用受試者操作特征曲線（ROC）對B型鈉尿肽診斷糖尿病腎病做分析是本研究與眾不同之處。通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)曲線下面積為0.728，以172.5為cutoff值判斷其診斷靈敏度為58.1%，診斷特異度為82.6%。顯示BNP是對糖尿病腎病具有中等準確度的診斷指標，具有一定的診斷價值。

本研究發(fā)現(xiàn)空腹血清葡萄糖與尿微量白蛋白同血漿BNP之間均不相關且無統(tǒng)計學意義（r=0.382，P＞0.05；r=0.117，P＞0.05），分析其原因可能是因為本研究的糖尿病病例均為糖尿病病程較長的住院病例，普遍的住院原因是常規(guī)治療下血糖控制不佳。住院期間嚴密檢測其血糖水平并予以相應的治療，所以住院期間血糖控制良好，血糖水平穩(wěn)定。顯示空腹血糖水平與糖尿病腎病嚴重程度無明顯相關。

本研究發(fā)現(xiàn)各組血漿BNP平均濃度大于公認的BNP對心力衰竭的判斷值100 pg/mL，是由于本次采用的所有病例與對照均為老年患者年齡60～94歲，中位數(shù)79歲。因為衰老所至心肌功能的下降與老化進程相關的鈉尿肽清除減少會使BNP隨年齡增長而增加。

通過本次BNP與糖尿病腎病之間的研究得出，BNP有望作為糖尿病腎病診斷及嚴重程度評估的有效指標，診斷靈敏度、診斷特異度均可接受。另外糖尿病患者BNP濃度升高除考慮心力衰竭、高血壓等常見因素外，也應考慮腎功能惡化的可能。反之，由于慢性腎損傷也會影響診斷心力衰竭的BNP適當?shù)慕財嘀?。而且通常情況下，隨著慢性腎病病情的進展，BNP截斷值會更高。所以在考慮診斷心力衰竭時，也要考慮是否是糖尿病腎病的影響。

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