局部組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)在皮膚損傷修復(fù)和再生中的作用*

劉宏偉, 程 飚, 付小兵

(1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院整形外科，再生醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室，廣東 廣州 510630；2廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院整形外科，廣東 廣州 510010；3解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)重點實驗室，北京 100853)

局部組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)在皮膚損傷修復(fù)和再生中的作用*

劉宏偉1△, 程 飚2, 付小兵3

(1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院整形外科，再生醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室，廣東 廣州 510630；2廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院整形外科，廣東 廣州 510010；3解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)重點實驗室，北京 100853)

隨著對皮膚生物學(xué)功能認(rèn)識的深入，人們發(fā)現(xiàn)皮膚是一個內(nèi)分泌器官和激素、神經(jīng)遞質(zhì)敏感性器官。皮膚的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)包括局部產(chǎn)生神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)子(neuro-endocrine mediators)，與相應(yīng)的特異性受體通過旁分泌和自分泌產(chǎn)生作用，在組織修復(fù)與再生過程中扮演重要角色[1]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)是調(diào)節(jié)機(jī)體功能的幾個重要激素系統(tǒng)之一。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)是RAS最重要的生物活性肽，在調(diào)節(jié)血壓及水電解質(zhì)平衡方面起重要作用。近十年來，RAS的研究進(jìn)入了一個嶄新階段，即除經(jīng)典作用外，局部的Ang Ⅱ還作為一個多效應(yīng)生長因子可影響細(xì)胞的增殖、凋亡和分化[2]，并在組織損傷修復(fù)中起重要作用[3]。已有研究證明，皮膚是RAS的靶器官之一，RAS在諸多層面參與皮膚組織的自我更新和損傷修復(fù)[3]。本文著重闡述了RAS在皮膚組織損傷修復(fù)中可能的作用。

1 RAS組成

Tigerstedt和Bergman于1897年發(fā)現(xiàn)腎素(renin)，Braun-Menendez等于1939年發(fā)現(xiàn)血管緊張素(angiotensin，Ang)，從而開拓了RAS的百年研究歷史[3]。隨著研究的深入，人們相繼弄清了RAS的各個相關(guān)成分及它們之間的關(guān)系。RAS包括腎素、血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)和Ang Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ[Ang-(2-8)]、Ⅳ[Ang-(3-8)]。腎素是由腎小球入球動脈上的球旁細(xì)胞分泌的，腎素可對肝臟合成的AGT起作用形成AngⅠ(10肽)，而后者經(jīng)過肺、腎等組織時在ACE(又稱激肽酶Ⅱ)的活化作用下形成AngⅡ(8肽)，AngⅡ再經(jīng)酶作用脫去天門冬氨酸轉(zhuǎn)化成AngⅢ(Ang Ⅱ N端缺失的7肽片段)。AngⅡ是RAS中最重要的活性成分。腎素和ACE是該系統(tǒng)激活過程的2個關(guān)鍵性限速酶。血管緊張素-(1-7)[Ang-(1-7)]作為RAS家族的新成員，是由Ang Ⅰ和Ang-Ⅱ在體內(nèi)經(jīng)內(nèi)切酶(中性內(nèi)肽酶和ACE2)作用轉(zhuǎn)化生成的7肽生物活性物質(zhì)，作為AngⅡ生物效應(yīng)的內(nèi)源分子抑制因子起作用。AngⅡ通過靶器官的相應(yīng)受體而發(fā)揮生理效應(yīng)。AngⅡ的受體主要有AT1和AT22種亞型。近年又發(fā)現(xiàn)有AT3、AT4受體,見圖1。

Figure 1. The main component of renin-angiotensin system(RAS). AGT: angiotensinogen; ACE: angiotensin-converting enzyme; Ang Ⅰ: angiotensin Ⅰ; Ang Ⅱ: angiotensin Ⅱ; Ang Ⅳ: angiotensin Ⅳ; NEP：neutral endopeptidase；ACE2：angiotensin-converting enzyme 2；Mas: angiotensin-(1-7)receptor; AT1: angiotensin Ⅱ type 1 receptor; AT2: angiotensin Ⅱ type 2 receptor; AT4: angiotensin Ⅱ type 4 receptor.

圖1腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要組成成份

RAS是循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng)，同時也是一個全身分布的組織旁分泌、自分泌、胞內(nèi)分泌系統(tǒng)，即局部RAS，主要參與長期效應(yīng)。局部組織RAS的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)并不依賴于血循環(huán)中的腎素、ACE及AGT，而是一個獨立的系統(tǒng)。已有研究證實，腦、心臟、血管、腎、皮膚等局部組織中的RAS在維持這些器官的功能和疾病發(fā)生中起重要作用。

2 RAS的研究方法

可從RAS重要成分的含量、Ang受體、Ang mRNA表達(dá)等多個水平研究RAS。目前常用方法有高能液相層析、免疫組化技術(shù)、定量放射自顯影術(shù)、受體放射自顯影術(shù)、DNA重組技術(shù)、定量反轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)、原位雜交、分子雜交和生物化學(xué)技術(shù)、mRNA細(xì)胞自由翻譯技術(shù)、RNA印跡分析、蛋白印跡分析等方法。

3 局部RAS中最重要的活性成分—Ang Ⅱ的生物學(xué)特征

AngⅡ通過與靶器官的相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮生理效應(yīng)。AngⅡ的受體主要有AT1和AT22種亞型。AT1受體調(diào)節(jié)Ang Ⅱ的絕大部分作用，如細(xì)胞生長和細(xì)胞外基質(zhì)沉著等。在大鼠和小鼠，AT1受體有2種亞型，分別被命名為AT1a和AT1b[2]。AT1a受體主要存在于血管，也可在心臟、肝、肺等組織表達(dá)；而AT1b受體主要見于腎上腺，也可在垂體和腎臟表達(dá)。目前沒有發(fā)現(xiàn)人和其它哺乳類動物的AT1受體有亞型存在。AT2受體或許激活導(dǎo)致細(xì)胞生長抑制的通道，甚至細(xì)胞程序性死亡通道。AT1和AT2受體同屬G-蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCRs)超家族。AT2受體似乎對抗AT1受體介導(dǎo)的作用，如刺激AT2受體可產(chǎn)生抑制生長、促進(jìn)凋亡和分化的作用，提示在靶器官Ang Ⅱ的作用是由AT1和AT2受體相互作用來調(diào)節(jié)。AT3受體的作用尚不十分清楚，AT4受體似乎與學(xué)習(xí)和記憶功能有關(guān)。

4 局部RAS在皮膚組織損傷修復(fù)與再生中的作用

4.1皮膚是RAS靶器官的證據(jù) 最近研究發(fā)現(xiàn)：在人體皮膚表皮層、真皮血管床、皮膚附件包括毛囊和汗腺，RAS所有的成分包括AT1和AT2受體都有表達(dá)[4,5]。ACE也被報道參加了皮膚的創(chuàng)傷愈合[6,7]。在增生活躍的增生性瘢痕組織中，AT1和AT2受體表達(dá)增強(qiáng)。在成熟的增生性瘢痕組織中其表達(dá)強(qiáng)度較在增生活躍的增生性瘢痕減弱[8]。RT-PCR證實AGT以及Ang Ⅱ受體AT1和AT2受體基因表達(dá)也呈現(xiàn)類似變化[9]。上述研究提示：人的皮膚含有完整的RAS，損傷后RAS被激活；RAS在正常皮膚的平衡代謝和損傷修復(fù)中起作用。為研究Ang Ⅱ受體在胚胎皮膚發(fā)育過程中的作用本文作者用免疫熒光和real time-PCR的方法檢測了AT1和AT2受體在人胎兒皮膚發(fā)育過程中的表達(dá)。結(jié)果顯示：胚胎早期以AT2受體表達(dá)為主，胚胎后期AT1受體表達(dá)增加，AT1和AT2受體的表達(dá)呈現(xiàn)發(fā)育調(diào)節(jié)的方式，我們的結(jié)果提示Ang Ⅱ的這2個受體在皮膚胚胎發(fā)育過程中起著不同的作用，也許與胎兒無瘢痕愈合有關(guān)[10]。上述來自從發(fā)育、創(chuàng)面愈合等不同條件下的實驗證據(jù)強(qiáng)有力地支持皮膚也是RAS組織來源和靶器官之一。

4.2RAS重要成分影響皮膚損傷修復(fù)的證據(jù) RAS中最重要的活性肽Ang Ⅱ在皮膚創(chuàng)傷愈合中的作用在動物實驗中已得到證實。通過藥理學(xué)受體阻斷和基因敲除Ang Ⅱ受體，抑制內(nèi)源性Ang Ⅱ的產(chǎn)生等手段可延緩創(chuàng)面的愈合[11,12]。在大鼠隨意皮瓣模型，Okuyama等[13]、Tufan等[14]分別發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用Ang Ⅱ可增加隨意皮瓣的存活長度。在預(yù)構(gòu)皮瓣模型，Coruh等[15]報道在皮瓣與皮片之間給予Ang Ⅱ可促進(jìn)預(yù)構(gòu)皮瓣形成。

RAS激活過程的關(guān)鍵性限速酶之一是ACE。最近Iannello等[16]報道他本人和另外一名患者口服低劑量的ACE抑制劑enalapril(10 mg/d)4-6個月后，腹部手術(shù)傷口的瘢痕疙瘩明顯改善。這一令人振奮的臨床觀察提示ACE與皮膚組織損傷后的重建可能有密切關(guān)系。

4.3Ang Ⅱ在對皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖和移行的影響 細(xì)胞增殖和移行是創(chuàng)傷愈合基本的生物學(xué)過程。2004年日本學(xué)者Takeda等[11]在大鼠皮膚全層損傷模型中觀察到Ang Ⅱ刺激AT1受體可促進(jìn)BrdU的摻入，刺激AT2受體則產(chǎn)生相反作用。2006年Yahata等[12]報道基因敲除AT1受體明顯抑制全層缺損創(chuàng)面愈合，Ang Ⅱ并沒有影響角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，阻斷AT1受體可抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的移行。我們在培養(yǎng)的人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞觀察到，Ang Ⅱ的刺激可增加細(xì)胞DNA合成，AT1受體阻斷劑valsartan可抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)的細(xì)胞DNA合成，AT2受體拮抗劑PD123319可促進(jìn)細(xì)胞DNA合成[17]。上述實驗結(jié)果提示在皮膚損傷修復(fù)重建期間Ang Ⅱ通過其受體對細(xì)胞增殖和移行起調(diào)控作用。

4.4Ang Ⅱ?qū)?chuàng)傷愈合期間血管再生的影響 血管再生是與皮膚創(chuàng)傷愈合密切相關(guān)的一個重要過程。已報道Ang Ⅱ可增加大鼠全層皮膚缺損創(chuàng)面愈合期間血管的再生[11]；隨意皮瓣成活和預(yù)構(gòu)皮瓣形成期間的新血管生成，AT1受體拮抗劑可抑制血管再生[13-15]。Walsh等[18]將纖維海綿植入大鼠皮下，發(fā)現(xiàn)局部注射Ang Ⅱ可增加新血管的形成，AT1受體拮抗劑可抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)的血管再生，而AT2受體拮抗劑并沒有影響血管再生。AT1受體阻滯劑可抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)的VEGF上調(diào)和血管再生[19]。

我們用免疫組化的方法動態(tài)觀察了毛細(xì)血管瘤的發(fā)生、發(fā)展及自然消退過程。結(jié)果顯示：在增殖期毛細(xì)血管瘤組織中擴(kuò)張的微血管內(nèi)皮細(xì)胞僅見AT1受體表達(dá)，未見AT2受體表達(dá)。在消退期毛細(xì)血管瘤組織中擴(kuò)張的微血管內(nèi)皮細(xì)胞可同時檢測到AT1和AT2受體陽性染色信號，提示Ang Ⅱ可能通過AT1和AT2受體參與血管瘤的發(fā)生、發(fā)展及自然消退[20]。

4.5Ang Ⅱ?qū)ζつw膠原代謝的影響 膠原是皮膚細(xì)胞外間質(zhì)的主要成分,是結(jié)合其它間質(zhì)蛋白的物理支架,占皮膚干質(zhì)量的60%-80%，與皮膚結(jié)構(gòu)正常、創(chuàng)面愈合、瘢痕等纖維增殖性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Kawaguchi等[21]報道在培養(yǎng)的彌漫性皮膚硬化癥患者皮膚成纖維細(xì)胞，Ang Ⅱ可誘導(dǎo)Ⅰ型原膠原和TGF-β1的產(chǎn)生。AT1受體拮抗劑可抑制Ang Ⅱ的這種作用，AT2受體拮抗劑并不影響Ang Ⅱ誘導(dǎo)的原膠原產(chǎn)生。在培養(yǎng)的小鼠皮膚成纖維細(xì)胞中，Ang Ⅱ通過AT1和AT2受體從合成和降解2個方面調(diào)節(jié)著皮膚成纖維細(xì)胞膠原代謝[22]。我們在正常人皮膚的免疫組織化學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)AT1和AT2受體的表達(dá)似乎與皮膚角質(zhì)細(xì)胞的分化程度呈正相關(guān)[8，10]。

在培養(yǎng)的人皮膚成纖維細(xì)胞，Tang等[23]報道Ang Ⅱ通過AT1受體介導(dǎo)的AP-1/TGF-β信號通路誘導(dǎo)了成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原和TGF-β mRNA和蛋白的表達(dá)。Zhang等[24]報道Ang Ⅱ通過AT1受體激活p38 MAPK /Smad信號通路誘導(dǎo)了成纖維細(xì)胞CTGF和纖維連接蛋白的表達(dá)，Ⅰ和Ⅲ原膠原的產(chǎn)生。

在培養(yǎng)的人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞，我們發(fā)現(xiàn)[25]刺激AT1受體可促進(jìn)膠原合成，刺激AT2受體可抑制膠原合成。Ang Ⅱ通過AT1和AT2受體從正反2個方向調(diào)節(jié)ERK/PI3K/Akt通路的激活[26]。

4.6ACE在皮膚組織中的表達(dá)及與表皮干細(xì)胞相關(guān)性的發(fā)現(xiàn) 表皮干細(xì)胞是皮膚組織自我更新、修復(fù)與再生的重要靶細(xì)胞。最近的研究發(fā)現(xiàn)：合成Ang Ⅱ的關(guān)鍵酶ACE同時也是終止皮膚神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)子作用的關(guān)鍵酶已被發(fā)現(xiàn)存在于表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞的胞膜可調(diào)控皮膚細(xì)胞的存活、創(chuàng)傷愈合和組織再生[7,27]。ACE抑制劑已被作為一線抗高血壓藥物，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。然而各種ACE抑制劑50%的不良反應(yīng)發(fā)生在皮膚。已有報道ACE抑制劑可導(dǎo)致毛囊干細(xì)胞功能障礙和脫發(fā)，ACE可能通過調(diào)節(jié)與創(chuàng)傷修復(fù)有關(guān)物質(zhì)的濃度來影響皮膚的損傷修復(fù)與再生[28]。另外，有研究報道：ACE可作為造血干細(xì)胞的標(biāo)志物存在于人的胚胎、胎兒和成人的造血細(xì)胞，并負(fù)性調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞[29]。我們的研究發(fā)現(xiàn)：ACE僅在成人皮膚基底層部分表皮細(xì)胞胞膜、汗腺和毛囊表達(dá)；在胎兒皮膚發(fā)育過程中ACE與目前用于表皮干細(xì)胞的分子標(biāo)記物β1-整合素、K19、P63呈現(xiàn)出幾乎相同的表達(dá)變化和組織定位[30]。上述研究結(jié)果提示：ACE可能與表皮干細(xì)胞有著密切的關(guān)系，極有可能作為表皮干細(xì)胞新的標(biāo)記物用于識別表皮干細(xì)胞。加之ACE位于細(xì)胞膜上有利于活細(xì)胞的篩選，可以為表皮干細(xì)胞的鑒定與深入研究提供新的技術(shù)手段；表皮干細(xì)胞可能具有表達(dá)ACE產(chǎn)生Ang Ⅱ的能力，并可能影響表皮干細(xì)胞的增殖和分化。

4.7血管緊張素-(1-7)在皮膚組織修復(fù)與再生中的作用 血管緊張素-(1-7)[Ang-(1-7)]作為RAS家族的新成員，沒有AngⅡ的升壓作用。但Ang-(1-7)保留了Ang Ⅱ的某些作用如促進(jìn)前列腺素的合成、刺激造血功能，可對抗Ang Ⅱ的升壓作用。已有的數(shù)據(jù)表明在促進(jìn)組織再生方面Ang(1-7)的作用和Ang Ⅱ是類似的，提示血管緊張素的心血管系統(tǒng)的作用和局部組織再生的作用可以被分開。更重要的是，G蛋白偶聯(lián)的受體Mas是Ang-(1-7)的功能受體。Ang-(1-7)和Mas的相互作用是非常重要的發(fā)現(xiàn)。研究證實NorLeu3-Ang(1-7)通過激活Mas加速了糖尿病小鼠的創(chuàng)傷愈合。

來自動物實驗和臨床研究的結(jié)果顯示Ang(1-7)的處理增加了血小板、紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)目。臨床研究顯示Ang(1-7)的處理維持了化療病人的骨髓健康，使造血系統(tǒng)的各個參數(shù)恢復(fù)到正常水平。Ang(1-7)介導(dǎo)造血系統(tǒng)各個參數(shù)的恢復(fù)歸功于骨髓前體細(xì)胞數(shù)目的增加，提示它可促進(jìn)放射燒傷復(fù)合傷的恢復(fù)[31]。

綜上所述，皮膚是RAS的靶器官之一，RAS可能從諸多方面影響皮膚的損傷修復(fù)與再生，同時RAS又是一個重要的應(yīng)激激素，因此深入探討RAS在皮膚損傷修復(fù)與再生過程中的作用將有助于豐富創(chuàng)傷愈合的分子調(diào)控機(jī)制，為應(yīng)激影響創(chuàng)傷愈合尋找可能的物質(zhì)基礎(chǔ)，并有可能為難愈創(chuàng)面的修復(fù)和瘢痕的治療提供理論依據(jù)。

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Updateontheroleofregionalrenin-angiotensinsystemincutaneouswoundrepairandregeneration

LIU Hong-wei1, CHENG Biao2, FU Xiao-bing3

(1DepartmentofplasticSurgery,TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,KeyLaboratoryforRegenerativeMedicine,MinistryofEducation,Guangzhou510630,China;2DepartmentofPlasticSurgery,GuangzhouGeneralHospitalofPLA,Guangzhou510010,China;3InstituteforBasicResearch,TraumaCenterofPostgraduateMedicalCollege,GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China.E-mail:liuhongwei0521@hotmail.com)

Accumulating evidence has indicated that the skin can serve as a peripheral neuroendocrine organ, and is also a target organ of hormones and neurotransmitters. The cutaneous neuroendocrine system plays a critical role in tissue repair and regeneration through their special receptors in the paracrine or autocrine manner. Renin-angiotensin system(RAS)is one of the several important hormonal systems, which regulates global and local homeostasis. During the last decade, completely new aspects have emerged in the field of RAS research. It is clear that angiotensin Ⅱ(Ang Ⅱ), a key peptide of RAS, plays a role not only in regulation of blood pressure and body fluids but also in cell proliferation and differentiation. Ang Ⅱ has been showed to be involved in cutaneous self-turnover, embryonic development as well as repair and remodeling. This review mainly presents the evidence that skin is a source and target organ of RAS, and RAS plays roles in cutaneous wound repair and regeneration.

腎素-血管緊張素系統(tǒng)； 創(chuàng)傷愈合； 激素

Renin-angiotensin system; Wound healing; Hormones

R641

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.01.038

1000-4718(2011)01-0191-05

2010-03-01

2010-05-06

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃資助項目(No.2005CB522603)； 國家自然科學(xué)基金資助項目(No.30772257;No.30973127)； 全軍醫(yī)學(xué)科學(xué)研究十一五計劃科技攻關(guān)資助項目(No.08G027)

△通訊作者Tel:020-38688163; E-mail: liuhongwei0521@hotmail.com