環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素五日療法治療狼瘡性腎炎

江彬彬，孫樂棟，劉曉紅，焦 晶，宋來濤

狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的一種常見的嚴(yán)重的內(nèi)臟損害，是決定SLE預(yù)后最重要的因素[1]，采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療已成為共識(shí)。環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合激素仍是目前推薦的治療LN的一線方案[2]。但是環(huán)磷酰胺的劑量和用法不一，如何能更好地發(fā)揮環(huán)磷酰胺的治療作用，減少不良反應(yīng)，筆者進(jìn)行了新的嘗試，采用了新的給藥方法（五日療法），現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 治療對象為63例2001-01～2009-01收治的狼瘡性腎炎患者 （所有患者資料均來自解放軍第88醫(yī)院皮膚科），均符合1982年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)4條以上，同時(shí)具有腎臟損害（血尿、蛋白尿、腎功能損害）表現(xiàn)。其中男9例，女54例；年齡18～58歲，平均25.6歲；病程4個(gè)月至10年，平均2.3年。所有患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組33例（A）和對照組30例（B）。兩組患者年齡、性別、病程及病情進(jìn)行比較均無顯著性差異。排除條件：重癥狼瘡患者，如狼瘡腦病、狼瘡血液危象，或合并嚴(yán)重感染者不予入選，有肝臟病變、妊娠、預(yù)期依從性差者也不入選。

1.2 治療方法 根據(jù)病情輕重選用激素的起始劑量，潑尼松的起始劑量為0.8～1 mg/kg·d，根據(jù)病情好轉(zhuǎn)情況逐漸減量，一般服用6～8周后逐漸減量，通常每 2～3周減量5 mg，遞減至20 mg/d然后每2～3周減2.5 mg，服用10～15 mg時(shí)作為維持量。激素應(yīng)用的同時(shí)加用環(huán)磷酰胺靜脈滴注（檢查血尿常規(guī)、肝腎功能正常）。試驗(yàn)組：環(huán)磷酰胺200 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注1次/d，滴速控制在1～2 h，連續(xù)使用5 d后停用環(huán)磷酰胺，為1療程，休息5 d后，患者在復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能無異常的情況下繼續(xù)給予第2療程，根據(jù)患者病情變化，連續(xù)給予3～4個(gè)療程。對照組：環(huán)磷酰胺1 g/次，使用1 d，1個(gè)月為1療程，使用3～6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療期及追蹤期間觀察的項(xiàng)目有血尿常規(guī)、尿蛋白、肝腎功能、抗核抗體及抗雙鏈DNA抗體滴度、血沉和補(bǔ)體C3、C4。觀察時(shí)間半年，記錄所有發(fā)生的不良反應(yīng)并及時(shí)進(jìn)行處理。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后各指標(biāo)變化情況 臨床主要體征如發(fā)熱消失時(shí)間、關(guān)節(jié)痛消失時(shí)間、皮疹消退時(shí)間試驗(yàn)組早于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而3療程結(jié)束時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間兩組比較相差顯著，見表1。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間（±s，d）

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間（±s，d）

與對照組比較，*P<0.05

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2.2 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組出現(xiàn)2例鵝口瘡，2例血壓升高，5例胃腸道反應(yīng)，未見白細(xì)胞減少、出血性膀胱炎和帶狀皰疹。對照組：4例胃腸道反應(yīng)，1例血壓升高，2例糖尿病征象，2例鵝口瘡，3例白細(xì)胞減少，1例出血性膀胱炎，1例帶狀皰疹。

3 討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，該病患者由于免疫耐受機(jī)制的障礙，對自身抗原成分產(chǎn)生免疫反應(yīng)并導(dǎo)致多器官、系統(tǒng)的損傷。腎臟是常見受累器官，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，體液免疫發(fā)揮主要作用。目前認(rèn)為靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺是治療狼瘡性腎炎的一線藥物。環(huán)磷酰胺免疫抑制作用較強(qiáng)，它主要的免疫抑制機(jī)制是使T及B淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目減少，早期對B淋巴細(xì)胞更明顯，減少B淋巴細(xì)胞分泌抗體，同時(shí)抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎癥反應(yīng)，減少或阻止免疫復(fù)合物在腎小球沉積、干擾細(xì)胞增殖[3]。有研究報(bào)道激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎較單一應(yīng)用激素能夠更快更有效地緩解腎臟病變，控制腎功能進(jìn)一步惡化、降低疾病復(fù)發(fā)傾向并且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率[4]。然而，環(huán)磷酰胺的應(yīng)用劑量和方法有很大差別，如何更好地發(fā)揮環(huán)磷酰胺的作用，筆者對環(huán)磷酰胺的劑量和方法進(jìn)行了改進(jìn)和臨床研究，采用了新的給藥方法（即五日療法），取得了較滿意的療效。Houssiau等[5]在對歐洲狼瘡性腎炎試驗(yàn)（簡稱ELNT）患者的延長隨訪進(jìn)行多因素分析中得出結(jié)論：對治療的早期反應(yīng)是腎臟良好預(yù)后的一個(gè)標(biāo)志點(diǎn)。而且近期療效的提高可以使激素盡快減量，減少激素的用藥總量，減少激素的不良反應(yīng)。本文試驗(yàn)組快速誘導(dǎo)緩解明顯優(yōu)于對照組，可能與試驗(yàn)組同等時(shí)間內(nèi)環(huán)磷酰胺的累積量較大有關(guān) （試驗(yàn)組1個(gè)月CTX總量為3 g，對照組為1 g），將較大劑量集中在短時(shí)間內(nèi)注射，頗符合沖擊治療的原則。兩組中均有部分不良反應(yīng)的發(fā)生，但是試驗(yàn)組未見血細(xì)胞下降，出血性膀胱炎等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而且不良反應(yīng)程度較輕，基本不影響沖擊治療的進(jìn)行，這可能與每次環(huán)磷酰胺用量較小有關(guān)。Romas等[6]提出減少CTX沖擊量可以減少其不良反應(yīng)。本文試驗(yàn)組與對照組相比，其優(yōu)勢在于：①同等治療時(shí)間內(nèi)CTX累計(jì)用量較大，起效快，但所需總量較小，不良反應(yīng)發(fā)生率低；②激素開始減量的時(shí)間提前，減少了激素總的用量，有利于減少激素的不良反應(yīng)；③明顯縮短了療程，減輕了患者的痛苦。

總之，環(huán)磷酰胺五日療法起效快，快速誘導(dǎo)緩解，激素和環(huán)磷酰胺的使用總量相對減少，毒不良反應(yīng)未見增加，是值得臨床推廣和應(yīng)用的治療狼瘡性腎炎的較為理想的方案。

[1]王海燕.系統(tǒng)性紅斑性狼瘡性腎炎[M]，見腎臟病.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1996.861.

[2]Flanc RS,Roberts MA,Strippoli GF,et al.Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Am J Kidney Dis,2004,43（2）:197-208.

[3]Amano H,Morimoto S,Kaneko H,et al.Effect of intravenous cyclophosphamide in systemic lupus erythematosus:relation to lymphocyte subsets and activation markers[J].Lupus,2000,9(1):26-32.

[4]Illei GG,Grane M,Austin HAI,et al.Combining pulse cyclophosphamide with pluse methylprednisolone improves long-term renal outcome in patients with lupus nephritis without added toxicity[J].Ann Intern Med,2001,135(3):248-257.

[5]Houssiau FA,Vasconcelos CD,Cruz D,et al.Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis:lessons from long-term follow-up of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial[J].Arthritis Rheum,2004,50(12):3934-3940.

[6]Ramos PC,Mendes MJ,Ames PRJ,et al.Pulse cyclophosamide in the treatment of neuropsy chiatric systemic lupus erythematosus[J].Clin Exp Rheumatol,1996,14(3):259-299.