3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成研究

劉 健，匡濱海，隋雙明，王令東，閆玉剛，李少華

（1.南昌大學，江西 南昌 330006； 2. 江西省皮膚病專科醫(yī)院，江西 南昌 330001）

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成研究

劉 健1，匡濱海1，隋雙明2，王令東1，閆玉剛1，李少華*

（1.南昌大學，江西 南昌 330006； 2. 江西省皮膚病?？漆t(yī)院，江西 南昌 330001）

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸是合成新型魚尼丁受體殺蟲劑氯蟲酰胺（chlorantraniliprole）的關鍵中間體。以2，3-二氯吡啶為原料通過肼基取代、馬來酸二乙酯環(huán)合、對甲基苯磺酰氯酯化、溴化氫溴化、濃硫酸氧化脫氫以及水解6步反應制得3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸。反應原料易得，條件溫和，產率較高，成本較低，是一條經濟合理可行的工業(yè)化生產路線。

2，3-二氯吡啶；3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸；氯蟲酰胺

無脊椎動物會導致農作物嚴重減產，在高效農業(yè)中的危害巨大，如何生產一種高效、低毒、價格低廉以及對環(huán)境安全的農藥迫在眉睫[1]。氯蟲酰胺是杜邦公司于 2000年發(fā)現并開發(fā)的新型鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑[2]，是一類高效、低毒和作用機制獨特的新型魚尼丁受體殺蟲劑，而3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸是合成氯蟲酰胺關鍵中間體[3]。氯蟲酰胺主要作用機制是誘導昆蟲魚尼丁受體的活化、使內源鈣離子庫的釋放[4]，有廣譜、殘效期長、毒性低、與環(huán)境友好等優(yōu)點，對鱗翅目害蟲有特效[5-7]。目前氯蟲酰胺市場前景看好，且在國內尚無大規(guī)模生產，因此研究其中間體3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成，尋求一條經濟合理、簡單可行的工藝路線非常有必要。

1 合成路線選擇

根據文獻[8-14]記載，目標化合物 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸合成路線有多條（如圖1和圖2）所示。

通過比較各條合成路線，圖1中主要集中在由B合成D的選擇上。直接合成時，雖然合成路線較為簡單，產率較高，但是合成上以三溴氧磷作為溴化劑，對B進行溴化，收率95.8%，但是三溴氧磷劇毒且價格昂貴，并且國內尚未大規(guī)模生產，生產成本較高，因此工業(yè)化前景不理想；采用先先氯化再溴化合成 D時，該路線粗收率 93%,但是需要用硅藻土助濾劑過濾分離，用硫酸鎂、活性炭以及硅膠進行除雜，后處理復雜，也不宜工業(yè)化；圖2所示的反應條件苛刻，反應過程復雜，工業(yè)化要求較高，生產成本太高，不利于工業(yè)化生產；所以綜合來看在 D的合成上采用先經過對甲基苯磺酰氯酯化、再用溴化氫溴化兩步反應，并且對甲基苯磺酰氯國內已經大規(guī)模生產并且價廉，后處理簡單且收率較高。因此，用本條合成路線合成化合物F無疑是一種較好的工業(yè)化路線。

圖1 化合物F合成路線1Fig.1 The synthesis route 1 of compound F

圖2 化合物F合成路線2Fig.2 The synthesis route 2 of compound F

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

1H NMR用Brücker Am-300型核磁共振儀測定(TMS為內標)；稱量天平采用上海精密科學儀器有限公司天平儀器廠的上平牌JY4001型(精密度0.1 g)；鄭州長城科工貿有限公司生產的DF-101S型集熱式磁力攪拌器；上海亞榮生化儀器廠生產的RE52型旋轉蒸發(fā)儀；浙江黃巖求精真空泵廠生產的SHZ-D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵等。

2，3-二氯吡啶，馬來酸二乙酯，對甲基苯磺酰氯，溴化氫，濃鹽酸，濃硫酸等，其他試劑均為市售CP或AR。

2.2 反應步驟

2.2.1 3-氯-2-肼基吡啶的合成（A）

80%的水合肼125 mL室溫下加入到含2，3-二氯吡啶73.5 g（0.5 mol）和95%乙醇300 mL的混合液中，攪拌回流30 h，放置，有大量白色結晶析出，過濾，干燥稱重得白色固體67.3 g，熔點：165～168℃，產率94.4%。

2.2.2 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成（B）

無水乙醇180 mL與4.8 g金屬鈉制成醇鈉，然后在回流狀態(tài)下加入A 26.8 g及馬來酸二乙酯36.0 mL（5 min內加入），回流反應1 h，后降溫，降至65 ℃時加入冰醋酸15 mL，有沉淀析出，加入80 mL水將其溶解，攪拌降至室溫，放置，結晶析出，稱重得淡黃色固體27.8 g，熔點：132～134 ℃，產率56%。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：10.15(s，1H，NH)，8.27~8.28(dd，1H，Py-6-H)，7.92~7.94(dd，1H，Py-4-H)，7.19~7.21(dd，1H，Py-5-H)，4.87~4.89(d，1H，CH)，2.88~2.93(q，1H，CH2-H)，2.36~2.39(d，1H，CH2-H)，3.73(s，3H，CH3)。

2.2.3 1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氫-3-[[（4-甲苯基）磺酰基]氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(C)的合成

500 mL三口瓶中加入 B(21.7 g)、對甲基苯磺酰氯17 g以及200 mL三氯甲烷，冰浴下攪拌，緩慢滴加三乙胺10.0 g，升至室溫繼續(xù)反應3 h，完畢后，用400 mL水洗2次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾掉部分溶劑，殘留物導入含有40 mL石油醚和80 mL乙酸乙酯的混合溶劑中，加熱回流1 h，置于冰箱中過夜，析出淡黃色固體30.1 g，收率91.8%，熔點：101～103 ℃。

2.2.4 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成（D）

500 mL三口瓶中加入C(27.6 g)、三氯甲烷300 mL以及4.5 g冰醋酸，冰浴攪拌下通入14.6 g（0.18 mol）溴化氫，完畢后升至室溫攪拌2 h，通氮氣趕走多余的溴化氫，控溫在0 ℃條件下緩慢滴加氨水（25%～28%）30 mL，中和反應液至pH為中性后，用400 mL水洗3次，無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑，得琥珀色油狀物，放置，油狀物變?yōu)楣腆w，稱重為19.9 g，收率99.1%，熔點：62～64 ℃。1H NM R(300 M H z，CDCl3)δ：8.07~8.09(dd，1H，Pyridin-6-H)，7.65~7.68(dd，1 H，Pyridin-4-H)，6.8 5~6.8 9(dd，1 H，Pyridin-5-H)，5.25~5.32(q，1H,CH)，3.20~3.49(q，1H，CH2-H)，3.39~3.49(q，1H，CH2-H)，3.72(s，3H，CH3)。

2.2.5 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成（E）

D(20 g)，無水乙腈150 mL和98%濃硫酸10 mL置于反應瓶中，攪拌5 min后，用過二硫酸鉀24 g處理，反應混合物回流反應 5 h，降溫，等內溫降至 60 ℃時，過濾分出白色沉淀。濾餅用乙腈（2×25 mL）洗滌。濾液通過旋轉蒸發(fā)儀濃縮至 100 mL。取500 mL反應瓶1個，加入200 mL水，在攪拌條件下緩慢加入濃縮的反應液，出現橙黃色沉淀，過濾，順次用20%乙腈50 mL及水40 mL洗滌，得19.5 g，熔點：115～116 ℃，產率97%。

2.2.6 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成（F）

E(13 g)，甲醇45 mL，水30 mL置于反應瓶中，攪拌下加入氫氧化鈉顆粒1.8 g，室溫攪拌1.5 h，所有起始物質都溶解，攪拌完成后將反應液濃縮至40 mL，然后用水90 mL稀釋。反應液用乙醚50 mL萃取，水層轉移至錐形瓶中，攪拌下用濃鹽酸逐滴處理至酸性，有沉淀析出，得棕色粉末10.3 g，熔點：194～198 ℃，產率 86.6%。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：8.49~8.50(dd，1H，Pyridin-6-H)，7.90~7.93(dd，1H，Pyridin-4-H)，7.43~7.47(dd，1H，Pyridin-5-H)，7.08(s，1H，Pyrazole)。

3 結果與討論

通過對各條路線的對比可以看出，筆者所選擇的是一條最為經濟適用的合成路線，這條路線的亮點在于 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（D）的合成上。由于 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯（B）中酮式（內酰亞胺）為主要構型，并且羥基活性較小，因此，在醇鹵置換反應中[15]應用氫溴酸、含磷溴化物、含硫溴化物和溴硅烷類[4]均不能在 B的溴置換中獲得理想的結果。采用活性更高的五溴化磷和三溴氧磷，反應條件要求較高，并且后處理復雜，不利于工業(yè)化生產。所以為避免醇羥基在直接溴代時發(fā)生副反應，可先將醇羥基轉化成磺酸酯[16]，磺酸根負離子為弱堿，是一個很好的離去基團，很容易與溴化氫發(fā)生SN2親核取代反應。同時，筆者在參照文獻的基礎上，通過實驗摸索，確定了反應的最佳條件，n（B）/ n （對甲基苯磺酰氯）/ n （三乙胺）=1︰1.1︰1.2,反應中用三氯甲烷而不用二氯甲烷更有利于工業(yè)回收。

在合成B的過程中筆者也通過實驗確定了反應的最佳條件，物料配比等，在該步反應中，通過一次次的摸索實驗，確定最佳物料配比為n （3-氯-2-肼基吡啶）/ n （乙醇鈉）/ n （馬來酸二乙酯）=1︰1.1︰1.1。

4 結 論

比較了文獻報道的幾條合成3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成路線，筆者選擇了以 2，3-二氯吡啶為原料，通過六步反應來合成目標化合物，通過在實踐中不斷摸索，對反應條件、試劑和時間進行了一定的改進，使得反應更加簡單可行，反應條件更加溫和，總收率相對較高，生產成本較低，筆者認為是一條最為優(yōu)化的工業(yè)化生產路線。

[1] LAHM G P，SELBY T P.Stevenson T M.Anthranilamide Insecticides:WO,2004033468 [P]. 2004-04-22.

[2] Lahm G P，Stevenson T M，Selby T P，et a1．in：Proceedings (Abstracts)of Eleventh IUPAC International Congress of Pesticide Che-mistry[C]．Japan:Kobe，2006:21．

[3] 柴寶山，林丹，劉遠雄，等．新型鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑的研究進展[J]．農藥，2007，46(3)：148-153.

[4] 吳永國，毛春暉，等.3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成研究[J].精細化工中間體，2007，37（5）：15-17.

[5] George P L,Thomas M S，Thomas P S，et a1．Rynaxypyre：A new insecticidal anthranilic diamide that acts as a potent and selective ranodine receptor activator[J]．Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2007,17：6274-6279．

[6] Rafael S，Taylor E G，Zimmerman W T．Method for preparing N-phenylpyrazole-1-Carboxamides:WO,2006062978[P]．2005-12-06．

[7] 劉長令.新型廣譜、安全的魚尼丁受體殺蟲劑[J].農藥，2005，44（11）：527.

[8] LAHM G P，SELBY T P，Stevenson T M.PCT Int Appl :WO,2003015519[P]．2003-02-27.

[9] 柴寶山，彭永武，劉長令，等.氯蟲酰胺的合成與殺蟲活性[J].農藥，2009，48（1）：13-16.

[10] 歐曉明，唐德秀，林雪梅.新型鄰甲酰胺基本甲酰胺類農藥氯蟲酰胺的研概述[J].世界農藥，2007，29（5）：6-10.

[11] Shapiro R,Taylor E D,Zimmerman W T.Method for Preparing N-Phenylpyrazole -1-carboxam ides:WO,2006062978[P].2005-12-06.

[12] Lahm G P.Novel Anthranilam ides Useful for Controlling Invertebrate Pests:WO,2006023783[P].2005-08-17.

[13] Annis G D.Method for Preparing 3-Halo-4,5-dihydro-1H-pyrazoles:WO,2004011453[P].2002-07-31.

[14] Taylor E D.Method for Preparing Fused Oxazinones:WO,2001011447[P].2003-07-29.

[15] 王積濤，張寶申.有機化學[M].天津：南開大學出版社，2003:277-280.

[16] 聞韌.藥物合成反應[M].北京：化學工業(yè)出版社，2003:25-29.

Synthesis of 3-Bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5- carboxylic Acid

LIU Jian1，KUANG Bin-hai1，SUI Shuang-ming2，WANG Ling-dong1，YAN Yu-gang1，LI Shao-hua*
(1. Nanchang University, Jiangxi Nanchang 330006，China；2. Jiangxi Provincial Hospital for Skin Diseases, Jiangxi Nanchang 330001，China）

3-Bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5- carboxylic acid is an important intermediate of a new insecticide chlorantraniliprole.Taking 2，3-dichloropyridine as raw material，3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyra-zole-5- carboxylic acid was synthesized via hydrazino- substitution, diethyl maleate-cyclization, pyrazolidinecarboxylate-esterification, bromide hydrogen-bromination, concentrated sulfuric acid oxidative dehydrogenation and hydrolysis.The results show that the raw material of this reaction is easily acquired, reaction condition is mild and yield is higher with lower cost, this is a promising industrialization route.

2,3-dichloropyridine; 3-Bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid; Chlorantraniliprole

TQ 460.6

A

1671-0460（2011）01-0011-03

CNKI:21-1457/TQ.20101222.1604.000 網絡出版時間： 2010-12-22 16:04

http://www.cnki.net/kcms/detail/21.1457.TQ.20101222.1604.000.html

2010-11-08

劉 ?。?985-），男，山東安丘人，南昌大學藥物化學專業(yè)在讀碩士研究生，研究方向：藥物合成。E-mail：liujian339338@163.com。

李少華（1953-），男，教授，博士，研究方向：藥物合成。E-mail：lishaohua0131@yahoo.com.cn。