子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)胚胎著床影響的研究進(jìn)展

吳天思 趙瑞華

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EM)與不孕有密切關(guān)系。內(nèi)異癥可從卵泡發(fā)育、排卵、受精、運(yùn)輸、著床、受精卵發(fā)育等妊娠的各個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)正常妊娠造成干擾，從而導(dǎo)致不孕。其中，胚胎著床是胎孕的重要過程，又稱為植入，是指胚泡經(jīng)過定位、黏附后侵入子宮內(nèi)膜的過程。胚胎著床主要取決于胚胎侵入能力以及子宮內(nèi)膜容受性這兩個(gè)重要因素［1］，成功著床需要兩者密切合作。胚泡侵入能力和子宮內(nèi)膜容受性的形成受多種因素共同調(diào)節(jié)，本文將分別就各自的主要因素的作用機(jī)制和在著床窗口期的表達(dá)及其在EM患者中表達(dá)的變化情況，來論述子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)胚胎著床的影響，為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕癥患者的治療提供幫助。

1 子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)胚胎侵入能力的影響

胚胎的侵入性和能力由胚泡滋養(yǎng)層表達(dá)。Bischof等［2］通過在體外的實(shí)驗(yàn)還指出，滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲是受自分泌(滋養(yǎng)細(xì)胞分泌源性的)和旁分泌(子宮內(nèi)膜分泌源性的)的細(xì)胞因子和生長因子共同調(diào)控的。也有研究表明，胚胎的質(zhì)量也可以影響胚胎的種植能力［3］。

1.1 基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與胚胎侵入 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是胚泡滋養(yǎng)層侵入性標(biāo)志，其蛋白表達(dá)與滋養(yǎng)層細(xì)胞最大侵入能力相吻合。MMPs通過降解子宮內(nèi)膜細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，使細(xì)胞間連接疏松，為胚胎植入子宮內(nèi)膜做準(zhǔn)備。研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎著床過程中，MMPs對(duì)宿主ECM的降解作用受其天然抑制劑(TIMPs)的調(diào)控［4］。MMPs/TIMPs是由胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞共同分泌的一組蛋白水解酶。研究指出MMP-9/TIMP-3兩者的動(dòng)態(tài)平衡構(gòu)成了小鼠胚胎著床中滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入的主要介導(dǎo)或限制因子［5］。提示，MMP-9/TIMP-3在胚泡著床時(shí)，相互作用形成動(dòng)態(tài)平衡以防止胚泡滋養(yǎng)層對(duì)子宮內(nèi)膜的過度侵入或者侵入不足，從而保證妊娠的順利進(jìn)行。

1.2 子宮內(nèi)膜異位癥與基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的表達(dá) 胚胎著床時(shí)，MMPs/TIMPs特異性的表達(dá)于胚泡著床區(qū)［6］，且兩者均為高表達(dá)［7］。研究發(fā)現(xiàn)，EM患者卵泡液中MMP-2，-9呈高表達(dá)，而TIMP-1表達(dá)降低，MMP-2，-9/TIMP-1表達(dá)比例失衡［8］。目前國內(nèi)外對(duì)EM患者以及EM模型動(dòng)物在著床窗口期胚泡滋養(yǎng)層細(xì)胞以及蛻膜細(xì)胞MMPs/TIMPs的表達(dá)研究較少，但有研究發(fā)現(xiàn)，與正常子宮內(nèi)膜相比，EM患者在位內(nèi)膜中TIMP-3呈低水平表達(dá)［4］。因此我們可以認(rèn)為，EM導(dǎo)致胚泡植入過程中MMPs/TIMPs的平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致著床的失敗。

1.3 子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)胚胎質(zhì)量的影響 卵母細(xì)胞的質(zhì)量直接影響著胚胎的質(zhì)量。李建青等［9］通過對(duì)EM不孕患者和無EM不孕患者卵泡液中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的測定，發(fā)現(xiàn)EM不孕患者卵泡液中VEGF水平顯著高于對(duì)照組。卵母細(xì)胞生長發(fā)育的微環(huán)境即卵泡液對(duì)卵子的質(zhì)量和發(fā)育起到重要作用，其出現(xiàn)異?？稍斐陕炎淤|(zhì)量下降。VEGF作為評(píng)價(jià)卵母細(xì)胞成熟及早期胚胎發(fā)育潛能的指標(biāo)［10］，VEGF水平過高或過低均可導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，卵泡液中VEGF的高表達(dá)表明，子宮內(nèi)膜異位癥使卵母細(xì)胞質(zhì)量下降。研究表明，將因EM和輸卵管因素或男性因素行IVF/ICSI的患者進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)EM患者的竇狀卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率以及高質(zhì)量胚胎獲得數(shù)均低于對(duì)照組患者［11，12］。這表明，子宮內(nèi)膜異位癥可影響卵巢功能，損害卵母細(xì)胞進(jìn)而影響胚胎的質(zhì)量和發(fā)育。

2 子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎植入時(shí)的接受能力，正常的子宮內(nèi)膜只在一個(gè)短暫且關(guān)鍵的時(shí)期即“著床窗口期”允許胚泡植入，著床窗口期約發(fā)生在排卵后6～7 d。子宮內(nèi)膜的容受性受多種因素共同調(diào)控，目前多從形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)、基因?qū)W的角度進(jìn)行探討。

2.1 子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞形態(tài)的改變?cè)诩?xì)胞形態(tài)學(xué)方面，胞飲突作為子宮內(nèi)膜容受性的形態(tài)學(xué)標(biāo)志已經(jīng)被國內(nèi)外眾多學(xué)者所接受。胞飲突是子宮內(nèi)膜在著床窗口期絨毛狀上皮細(xì)胞微絨毛暫時(shí)融合，上皮細(xì)胞膜頂端出現(xiàn)的平滑膜突起［13］。胞飲突的形成可以分為發(fā)育中、發(fā)育完全和退化3個(gè)階段［14］。發(fā)育中的胞飲突，細(xì)胞表面有菲薄的內(nèi)膜突起，微絨毛由發(fā)育前在內(nèi)膜表面密集覆蓋變的逐漸減少。完全發(fā)育的胞飲突，形似“蘑菇”，微絨毛幾乎消失。退化的胞飲突，突起減少，表面褶皺增多并逐漸萎縮，內(nèi)膜表面的微絨毛再次出現(xiàn)。Pantos等［15］研究顯示，胞飲突即使沒有達(dá)到發(fā)育最成熟的時(shí)間也可妊娠，但其表達(dá)最豐富時(shí)妊娠率明顯升高，表明胞飲突的表達(dá)量與胚胎著床率之間存在正相關(guān)。胞飲突平均出現(xiàn)在自然周期月經(jīng)的第20～21天［16］，出現(xiàn)的時(shí)間因個(gè)體不同可相差5 d。

研究表明，EM合并不孕患者圍著床期的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)、分泌細(xì)胞表面微絨毛、基質(zhì)有絲分裂和有空泡的細(xì)胞數(shù)較正常子宮內(nèi)膜減少，纖毛再生不全，胞質(zhì)腫脹疏松，有的細(xì)胞出現(xiàn)核固縮［17，18］。有研究報(bào)道，EMs合并不孕的患者圍著床期子宮內(nèi)膜胞飲突較正常女性減少［17］。胞飲突的數(shù)量與胚胎著床成功與否密切相關(guān)，許多患者由于胞飲突的表達(dá)缺陷而導(dǎo)致著床失敗。但Ordi等［19］研究發(fā)現(xiàn)，輕度EM合并不孕的患者著床窗口期子宮內(nèi)膜胞飲突的出現(xiàn)及表達(dá)并無明顯下降。因此，胞飲突與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕癥的發(fā)病關(guān)系還需繼續(xù)研究，進(jìn)一步確證。

2.2 子宮內(nèi)膜異位癥與子宮內(nèi)膜厚度、類型及血流子宮內(nèi)膜在自然月經(jīng)周期隨著卵泡發(fā)育、雌激素水平升高而不斷增厚，子宮內(nèi)膜厚度的變化反映了內(nèi)膜的功能狀態(tài)，著床窗口期適宜的內(nèi)膜厚度易于胚胎的著床。目前子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率之間的關(guān)系較為公認(rèn)的是，圍排卵期內(nèi)膜厚度＜5～8 mm時(shí)有較強(qiáng)的陰性預(yù)測價(jià)值。子宮內(nèi)膜形態(tài)分為3型:A型:即三線型或多層子宮內(nèi)膜，為外層和中部強(qiáng)回聲以及內(nèi)層低回聲或暗區(qū)，宮腔中線回聲明顯;B型:為中部孤立回聲，同子宮內(nèi)膜肌層圖像，宮腔中線回聲不明顯;C型:為均質(zhì)強(qiáng)回聲，無宮腔中線回聲。研究表明，A型子宮內(nèi)膜的妊娠率較B、C型高［20］。子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)與血流灌注密切相關(guān)，著床窗口期子宮內(nèi)膜血液灌注良好是胚胎植入的關(guān)鍵。所以有研究提出子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流能直接反映子宮內(nèi)膜血流灌注，可作為評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)。研究指出，內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流同時(shí)存在預(yù)示著良好的子宮內(nèi)膜容受性［21］。盡管子宮內(nèi)膜的厚度、形態(tài)及血流與妊娠的關(guān)系尚存在爭議，但通過超聲對(duì)子宮宮腔形態(tài)、子宮內(nèi)膜厚度、類型及血流等方面的檢測，可以獲得子宮內(nèi)膜的功能變化，為子宮內(nèi)膜容受性的評(píng)估提供了簡便有效且非損傷性的檢測方法。將各超聲參數(shù)綜合評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性，以指導(dǎo)臨床用藥來改善內(nèi)膜功能，對(duì)于提高妊娠率有深遠(yuǎn)意義。

陳愛蘭等［22］利用經(jīng)陰道彩色多普勒超聲對(duì)EM不孕患者和正常育齡女性在著床窗口期對(duì)子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流檢測，發(fā)現(xiàn)在著床窗口期EM不孕患者的子宮內(nèi)膜厚度與正常組無明顯差異，但子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下均有血流分布的患者中，EM不孕患者較正常組人數(shù)顯著減少。劉見橋等［23］研究也表明，EM不孕患者在圍著床期子宮內(nèi)膜的厚度及類型與非內(nèi)異癥不孕患者無顯著差異。提示，EM不孕患者子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流的減少可能是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降的原因之一。

2.3 子宮內(nèi)膜異位癥與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子的表達(dá)

2.3.1 子宮內(nèi)膜異位癥與整合素αvβ3的表達(dá):整合素是一類由α、β兩亞單位構(gòu)成的細(xì)胞粘附分子，普遍存在于細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附和信息傳導(dǎo)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)α亞單位18種，β亞單位8種，兩者組合成20多種整合素。整合素在子宮內(nèi)膜細(xì)胞及滋養(yǎng)細(xì)胞上大量表達(dá)，參與滋養(yǎng)細(xì)胞的黏附，并具有誘導(dǎo)其分化的作用。研究發(fā)現(xiàn)，α1β1、αvβ3、α4β1在分泌期的表達(dá)明顯高于增殖期，并且αvβ3的表達(dá)變化最顯著，從黃體中期以后升高并持續(xù)到妊娠早期［24］。此時(shí)恰與植入窗口期一致，因此認(rèn)為整合素ανβ3的表達(dá)有助于子宮內(nèi)膜由非黏附狀態(tài)向黏附狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，與子宮內(nèi)膜對(duì)胚泡的容受性有關(guān)。整合素αvβ3在子宮內(nèi)膜容受性的形成中扮演了很重要的角色。目前，整合素αvβ3是子宮內(nèi)膜容受性的一個(gè)公認(rèn)的重要衡量指標(biāo)［25］。

有研究發(fā)現(xiàn)，EM患者黃體中期在位內(nèi)膜整合素αvβ3的表達(dá)較非EM對(duì)照組顯著降低［26，27］。因此我們可以推測，整合素αvβ3在EM患者著床窗口期在位內(nèi)膜的表達(dá)缺陷，很可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降，內(nèi)膜與胚胎黏附障礙，從而導(dǎo)致著床失敗，整合素在子宮內(nèi)膜表達(dá)的降低是子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的原因之一。

2.3.2 子宮內(nèi)膜異位癥與白血病抑制因子的表達(dá):白血病抑制因子(LIF)是一種具有廣泛生物學(xué)功能的細(xì)胞因子。LIF通過與LIF受體結(jié)合來發(fā)揮作用。正常時(shí)LIF和LIF受體在子宮內(nèi)膜的表達(dá)于分泌中晚期及妊娠早期達(dá)到峰值，與胚胎著床時(shí)間一致。動(dòng)物研究已證實(shí)，無LIF基因表達(dá)的小鼠能生成良好的胚胎，但在圍著床期胚胎卻不能著床，將此胚胎移植到LIF基因正常的小鼠子宮內(nèi)則能正常著床［28］。因此通常會(huì)認(rèn)為，著床窗口期LIF在子宮內(nèi)膜的表達(dá)是判斷內(nèi)膜對(duì)胚泡是否具有容受性或胚泡能否著床的重要標(biāo)志之一［29］。目前認(rèn)為LIF對(duì)胚胎著床的作用調(diào)節(jié)機(jī)制，可能有以下幾點(diǎn):首先，LIF能增強(qiáng)著床相關(guān)調(diào)節(jié)因子如HOXA1O的表達(dá)啟動(dòng)胚泡著床。其次，LIF通過調(diào)節(jié)母胎免疫，使子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎容受。最后，LIF可以增加孕早期人絨毛膜促性腺激素HCG的分泌從而維持妊娠。

有學(xué)者將EM不孕患者和正常女性在著床窗口期的子宮內(nèi)膜進(jìn)行檢測，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)EM不孕患者子宮內(nèi)膜LIF的表達(dá)較正常女性明顯下降［30，31］。另多項(xiàng)研究證實(shí)，芳香化酶在EM患者在位內(nèi)膜中表達(dá)增高，活性增加［32］。而芳香化酶是雌激素合成過程中的關(guān)鍵酶，在調(diào)節(jié)局部雌激素濃度上起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，人子宮內(nèi)膜LIF的表達(dá)受孕激素調(diào)控，孕激素可以上調(diào)LIF的表達(dá)，而雌激素使LIF的表達(dá)下降［33］。據(jù)此猜測，EM患者在位內(nèi)膜中過高的雌激素水平有可能降低了LIF在著床窗口期的表達(dá)，從而使子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性下降，導(dǎo)致著床失敗。

2.4 子宮內(nèi)膜異位癥與雌孕激素及其受體的表達(dá)雌激素和孕激素是胚泡著床過程中起主導(dǎo)作用的激素，通過與各自受體相互作用調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜發(fā)育到容受狀態(tài)從而有利于胚泡著床和發(fā)育。著床期，雌激素促使子宮內(nèi)膜增生肥大，孕激素使內(nèi)膜從增生期轉(zhuǎn)為分泌期以利于胚胎著床。孕激素水平升高對(duì)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的孕激素受體(PR)起降調(diào)作用。而孕激素受體的下調(diào)與胞飲突、整合素αvβ3直接相關(guān)。分泌期雌激素受體(ER)的減少可保護(hù)子宮內(nèi)膜避免長期雌激素刺激。高水平雌激素可使子宮內(nèi)膜著床窗口期加快關(guān)閉，同時(shí)引起著床相關(guān)因子表達(dá)異常。因此，雌激素水平過高或孕激素水平過低導(dǎo)致雌激素/孕激素失調(diào)時(shí)可降低子宮內(nèi)膜的容受性，從而導(dǎo)致胚泡著床失敗。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均證實(shí)，EM患者著床窗口期在位內(nèi)膜對(duì)孕激素存在抵抗現(xiàn)象［34，35］。在位內(nèi)膜對(duì)孕激素反應(yīng)不良使子宮內(nèi)膜容受性下降，內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步，導(dǎo)致著床失敗。EM患者在位內(nèi)膜芳香化酶表達(dá)增加，使得局部的雌激素水平升高，這可能導(dǎo)致雌激素/孕激素失調(diào)，從而導(dǎo)致ERα的升高。ERα作為ER的一個(gè)亞型，在分泌期受孕激素的抑制應(yīng)下調(diào)，EM患者著床窗口期ERα不恰當(dāng)?shù)母弑磉_(dá)，從而可能損害子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性。

2.5 子宮內(nèi)膜異位癥與HOXA10的表達(dá) 同源框基因(homeobox，HOX)屬于多基因家族的轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因，其中HOXA10和HOXA11與胚胎著床密切相關(guān)。HOXA10的表達(dá)隨月經(jīng)周期的變化出現(xiàn)周期性，在著床窗口期的子宮內(nèi)膜中表達(dá)顯著性增加，與血液中孕酮值升高一致［36］。動(dòng)物及臨床研究已證實(shí)HOXA10是子宮內(nèi)膜容受性建立和胚胎成功著床的必需調(diào)節(jié)因子。著床期，HOXA10與影響子宮內(nèi)膜容受性的因子相互作用，共同介導(dǎo)胚胎著床。雌孕激素和LIF等多種因子共同調(diào)節(jié)HOXA10的表達(dá)，同時(shí)HOXA10可直接或間接的調(diào)節(jié)整合素αvβ3和胞飲突等著床相關(guān)因素的表達(dá)。

研究發(fā)現(xiàn)，EM患者在位內(nèi)膜中HOXA10基因啟動(dòng)子呈高度甲基化狀態(tài)，基因啟動(dòng)子區(qū)域的高度甲基化可以導(dǎo)致基因表達(dá)下降［37］。鄧凱賢等［38］的研究也證實(shí)，EM患者在位內(nèi)膜在著床期存在HOXA10基因的異常甲基化，且EM合并不孕的患者異常甲基化率高達(dá)50%。EM患者在著床窗口期在位內(nèi)膜中HOXA10的表達(dá)較正常內(nèi)膜明顯下降。由此我們可以推測，著床期，EM患者在位內(nèi)膜HOXA10基因的異常甲基化使得HOXA10表達(dá)下降。HOXA10在著床期子宮內(nèi)膜表達(dá)下降可直接影響EM患者子宮內(nèi)膜容受性，并且還可以直接影響整合素αvβ3和胞飲突等著床相關(guān)因素的表達(dá)從而影響胚胎著床。

綜上所述，胚胎著床是一個(gè)復(fù)雜且精細(xì)的過程。子宮內(nèi)膜異位癥可能通過影響胚泡侵入能力以及子宮內(nèi)膜容受性來影響胚胎著床。EM患者的在位內(nèi)膜在種植窗口期從細(xì)胞形態(tài)到分子到基因存在著一系列的異常改變，從而降低了胚泡的侵入能力和子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致胚胎著床障礙而不孕。因此，研究EM患者的著床相關(guān)因子對(duì)提高EM相關(guān)不孕患者的妊娠率有著重大的意義。

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