乳腺癌患者血清VEGF和IGF-1聯(lián)合檢測的臨床意義

田小平,李 玉,李 燕,張云雁,蘇彩女

(連云港市第一人民醫(yī)院 1.檢驗科;2.腫瘤科,江蘇 連云港222002)

腫瘤生長和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān),血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(Vascular endothelia growth factor,VEGF)是目前已知作用最強的促血管生成因子之一。研究[1]表明VEGF在多種腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。其高表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)是生長調(diào)節(jié)素的一種,是由70個氨基酸組成的具有內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌特性的單肽多鏈,對組織細(xì)胞生長具有重要的作用。研究表明,高濃度的IGF-1促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的分裂增殖并增加轉(zhuǎn)移機會[2],循環(huán)中生長因子可能具有作為腫瘤標(biāo)志物的作用[3,4],聯(lián)合檢測二指標(biāo)在乳腺癌的診斷和預(yù)后判斷中的意義未見報道,本文為此進(jìn)行初步研究,分析與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、受體表達(dá)、激素和腫瘤標(biāo)志物間的關(guān)系,結(jié)果報道如下:

1 資料與方法

1.1 對象 為2008年5月-2009年10月我院病理科確診乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的患者42例,年齡32-72歲,中位年齡46歲。乳腺良性病變15例,年齡27-59歲,中位年齡48歲,包括乳腺囊性增生病10例、乳腺纖維腺瘤5例。女性健康體檢者40例作為正常對照組,年齡35-65歲,中位年齡42歲。所有研究對象均未發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕、類風(fēng)濕等感染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本的采集 乳腺癌患者和乳腺良性病變者于術(shù)前空腹1天采集靜脈血,正常對照者在晨空腹采集靜脈血,分離血清,-70℃保存待檢。手術(shù)中取新鮮乳腺癌組織后用10%甲醛液固定并制成厚約3-4 μ m 的切片備用,測定雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和原癌基因C-erbB-2的表達(dá)。

1.2.2 指標(biāo)的測定 血清VEGF和IGF-1的測定采用雙抗體夾心ELISA法,試劑由美國R&D公司提供,嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。Benchmarker酶標(biāo)儀。激素雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)和生長激素(HGH)在Beckman Coulter DXI800免疫分析系統(tǒng)上測定;腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)和糖類抗原-153(CA-153)在Roche e Cobas 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)上測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組間指標(biāo)的比較

乳腺癌患者組血清VEGF、IGF-1水平顯著高于乳腺良性疾病組和正常對照組,PRL水平顯著高于正常對照組(P＜0.05),見表1。

表1 乳腺癌患者血清VEGF和IGF-1表達(dá)測定的結(jié)果[Ln(±s)]

表1 乳腺癌患者血清VEGF和IGF-1表達(dá)測定的結(jié)果[Ln(±s)]

*與正常對照組比較,P＜0.05;#與乳腺癌組比較,P＜0.05

組別 n VEGF(pg/ml) IGF-1(ng/ml) E2(pg/ml) PRL(ng/ml) HGH(ng/ml) CEA(ng/ml) CA153(IU/L)乳腺癌組 43 6.70±0.52* 4.98±0.55* 3.89±1.02 3.26±1.03* -2.60±1.67 2.15±1.84 2.15±0.55乳腺良性疾病組 20 4.78±0.51# 3.01±0.54# 3.70±1.06 2.79±1.55 -2.50±1.75 2.11±1.81 2.12±0.54正常對照組 40 4.24±0.49 2.87±0.52 3.68±1.10 2.44±1.48 -2.53±2.05 2.08±1.95 2.09±0.59

2.2 不同臨床病理狀態(tài)時指標(biāo)間的比較

PR陽性者IFG-1水平顯著低于PR陰性者(t=3.267,P=0.016),ER陽性者IGF-1顯著低于ER陰性者(t=2.954,P=0.028)。C-erbB-2陽性者E2、PRL水平顯著高于C-erbB-2陰性者(t=2.768,P=0.009;t=2.072,P=0.047);HGH顯著低于陰性者(t=2.974,P=0.005)。淋巴結(jié)非轉(zhuǎn)移者E2水平顯著高于轉(zhuǎn)移者(t=2.437,P=0.028);轉(zhuǎn)移者CEA顯著高于非轉(zhuǎn)移組(t=2.352,P=0.036),見表2。

表2 乳腺癌組在不同臨床病理時各檢測指標(biāo)的變化[Ln(±s)]

表2 乳腺癌組在不同臨床病理時各檢測指標(biāo)的變化[Ln(±s)]

*與同組陰性比較,P＜0.05

組別 n VEGF(pg/ml) IGF-1(ng/ml) E2(pg/ml) PRL(ng/ml) HGH(ng/ml) CEA(ng/ml) CA-153(IU/L)PR陰性 14 6.86±0.77 5.14±0.84 3.92±0.95 3.25±1.06 -2.65±1.89 0.54±0.78 2.02±0.39陽性 28 6.62±0.32 4.90±0.30* 3.88±1.07 3.27±1.03 -2.56±1.59 0.58±0.48 2.22±0.61 ER陰性 22 6.76±0.65 5.01±0.73 4.04±0.94 3.20±1.05 -2.39±1.74 0.54±0.69 2.09±0.40陽性 20 6.64±0.31 4.94±0.22* 3.72±1.10 3.33±1.02 -2.81±1.61 0.59±0.46 2.22±0.69 C-erbB-2陰性 7 6.46±0.42 4.87±0.49 3.47±0.71 2.95±0.75 -3.64±1.15 0.46±0.75 1.85±0.41陽性 35 6.75±0.53 5.00±0.56 3.97±1.06* 3.32±1.07* -2.38±1.70* 0.59±0.56 2.22±0.56淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 10 6.38±0.62 5.08±0.73 3.24±0.96* 3.28±0.86 -2.68±1.81 0.98±0.66* 2.36±0.40未轉(zhuǎn)移 32 6.66±0.48 4.95±0.48 4.09±0.96 3.26±1.08 -2.57±1.66 0.44±0.51 2.09±0.58

2.3 相關(guān)性分析

VEGF與IGF-1間顯著正相關(guān)(r=0.975,P=0.000);CEA與CA153間顯著正相關(guān)(r=0.311,P=0.045)。ER與PR間顯著正相關(guān)(r=0.680,P=0.000),E2與ER間顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.359,P=0.047)

3 討論

IGF-1與胰島素在結(jié)構(gòu)上有同源性,且在許多組織中具有類似胰島素的作用。胰島素可通過刺激活化有絲分裂蛋白激酶通道,促進(jìn)DNA合成而引起細(xì)胞增生。IGF-1通過其受體發(fā)揮作用,在體內(nèi)刺激各種細(xì)胞生長及與生長有關(guān)的反應(yīng)[5]。有研究發(fā)現(xiàn),早期乳腺癌便可出現(xiàn)IGF-1增高,乳腺癌惡性表型與IGF-1濃度相關(guān)。因此,IGF-1逐漸成為可以預(yù)測乳腺癌發(fā)生危險率的一種生物標(biāo)志物。腫瘤生長和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān),VEGF是目前已知作用最強的促血管生成因子之一[6]。本研究提示VEGF和IGF-1與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系,可以作為一種腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物。與多數(shù)研究結(jié)果相同。

在不同病理狀況下,發(fā)現(xiàn)ER和PR受體陰性患者的IGF-1水平顯著高于陽性患者,而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否和C-erbB-2表達(dá)陰、陽性組間VEGF和IGF-1均未顯示出差異。由于C-erbB-2水平作為乳腺癌預(yù)后判斷的一個可靠指標(biāo)已被多數(shù)學(xué)者接受,并認(rèn)為與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有同等重要的作用。C-erbB-2高表達(dá)的乳腺癌多是ER陰性、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低分化癌,且對內(nèi)分泌治療和化療不敏感、治療效果差[7]。本研究提示,IGF-1在ER受體陰性的患者中表達(dá)高于ER受體陽性患者,間接反映了治療效果差、預(yù)后差的乳腺癌患者IGF-1水平是高表達(dá),表明血清IGF-1的表達(dá)水平對乳腺癌的治療、預(yù)后判斷上有一定的實際意義。高水平IGF-1可能意味著治療效果差、有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。

我們的結(jié)果還提示,C-erbB-2表達(dá)陽性者E2、PRL水平顯著高于表達(dá)陰性者,HGH水平則陰性者顯著高于陽性者。淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組中E2水平顯著高于轉(zhuǎn)移組、CEA則低于轉(zhuǎn)移組。表明激素水平在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮了作用。腫瘤標(biāo)志物CEA對腫瘤的轉(zhuǎn)移可能有預(yù)測的價值。顯然,測定E2、PRL、HGH和CEA水平在乳腺癌患者病理類型和預(yù)后判斷上有指導(dǎo)價值。

[1]Zhang L,Hannay JA,Liu J,et al.Vascular endothelial growth factor overexpression by soft tissue sarcoma cells:implications for tumor growth,metastasis,and chemoresistance[J].Cancer Res,2006,66:8770.

[2]Sachdev D,Li SL,Hartell JS,et Al.A chimeric humanized single—chain antibody against the type I insulin--like growth factor(IGF)receptor renders breast cancer cells refractory to the mitogenic effects of IGF-I[J].Cancer Res,2003,63:627.

[3]Ymamamoto Y,Toi M,Kondo S,et al.Concentrations of vascular endothelial growth factor in the sera of normal controls and cancer patients[J].Clin Cancer Res,1996,2:821.

[4]Petri S,Vesa P,Heikki T,et al.Serum VEGF levels in woman with a benign breast tumor or breast cancer[J].Breast Cancer Res Tre,1999,53:161.

[5]Wu Y,Cui K,Miyoshi K,et al.Reduced circulating insulin-like growth factor I levels delay the onset of chemically and genetically inducedmammary tumors[J].Cancer Res,2003,63:4384.

[6]王廣義,王 旭,譚麓銓.血管內(nèi)皮生長因子及其受體與腫瘤生長的研究進(jìn)展[J].吉林大學(xué)學(xué)報醫(yī)學(xué)版,2004,30;316.

[7]Mueller MD,Vigne JL,Minchenko A,et al.Regulation of vascular endothelial growth factor(VEGF)gene transcription by estrogen receptors alpha and beta[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,26,97:10972.