鹽酸曲美他嗪分散片的制備與質(zhì)量控制

劉海蓉

(南京大學口腔醫(yī)學院南京市口腔醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

鹽酸曲美他嗪分散片的制備與質(zhì)量控制

劉海蓉

(南京大學口腔醫(yī)學院南京市口腔醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

目的 對鹽酸曲美他嗪分散片的制劑工藝和質(zhì)量控制方法進行研究。方法 根據(jù)處方和制備工藝制備鹽酸曲美他嗪分散片，采用高效液相色譜法測定其有關(guān)物質(zhì)，紫外分光光度法測定其含量和溶出度。結(jié)果 所制鹽酸曲美他嗪分散片質(zhì)量穩(wěn)定，主要質(zhì)量參數(shù)分散均勻性符合要求。結(jié)論 鹽酸曲美他嗪分散片的設(shè)計合理，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好。

鹽酸曲美他嗪;分散片;質(zhì)量控制

鹽酸曲美他嗪是法國施維雅公司研制的一種新型抗心肌缺血藥物，由日本Kyoto制藥公司在日本首先上市，商品名為Vastarel，迄今已在90多個國家廣泛使用。鹽酸曲美他嗪具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠狀動脈及循環(huán)血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生，同時也能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡[1]。鹽酸曲美他嗪用于心絞痛的預(yù)防和治療，具有臨床療效顯著、可與其他藥物合用、不良反應(yīng)小等優(yōu)點。近年來，隨著臨床研究的深入開展，鹽酸曲美他嗪也逐漸應(yīng)用在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性心肌梗死等其他心血管疾病的治療[2－3]。目前國內(nèi)鹽酸曲美他嗪制劑皆為普通片劑或膠囊，但心絞痛常發(fā)病突然，患者急性發(fā)病時極有可能會發(fā)生吞服藥物困難。分散片作為新興劑型，具有崩解迅速、服用方便的特點，可吞服、咀嚼含吮或以水分散成均勻且口感良好的混懸液服用，尤其適合老人及吞服困難者或者特殊環(huán)境下的患者服用，可增加患者的順應(yīng)性[4]。因此，我院研制了鹽酸曲美他嗪分散片?，F(xiàn)將其制備和質(zhì)量控制方法報道如下。

1 儀器與試藥

ZRS－4型智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠);UV－2201型紫外－可見分光光度計(日本島津公司);TDP型單沖壓片機(上海天祥制藥機械有限公司);SPD－10A/LC－10AT型高效液相色譜儀(日本島津公司);Agilent 1100型自動進樣器(美國安捷倫公司)。鹽酸曲美他嗪對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為132381－200803);鹽酸曲美他嗪(山東科源制藥有限公司，批號為080912);微晶纖維素(批號為080717)、磷酸氫鈣(批號為080309)均由安徽山河藥用輔料股份有限公司生產(chǎn);交聯(lián)聚維酮(美國國際特品公司，批號為03400119204);交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(美國FMC公司，批號為TN08820465);阿司帕坦(常州法碼泰克藥用輔料有限公司，批號為07102218);硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限公司，批號為20080107)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制備

2.1.1 處方

鹽酸曲美他嗪20 g，微晶纖維素66 g，磷酸氫鈣45 g，交聯(lián)聚維酮8 g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6 g，阿司帕坦4 g，硬脂酸鎂1 g，2%羥丙基甲基纖維素溶液(以50%乙醇配制)適量，共制成1 000片。

2.1.2 制備工藝

將鹽酸曲美他嗪原料過100目篩，其余輔料過80目篩，取處方量的鹽酸曲美他嗪與微晶纖維素、磷酸氫鈣、阿司帕坦和交聯(lián)聚維酮充分混合均勻;用2%羥丙基甲基纖維素乙醇(50%)溶液濕法制粒，過內(nèi)徑0.850 mm(24目)篩制得濕顆粒，烘干至水分不高于2%，制得干顆粒;將干顆粒以內(nèi)徑1.190 mm(16目)篩整粒，加入硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻;根據(jù)顆粒含量計算片重，壓片，得鹽酸曲美他嗪分散片。

2.2 質(zhì)量控制

2.2.1 有關(guān)物質(zhì)檢測(高效液相色譜法)

色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;流動相為用磷酸調(diào) pH至 2.8的0.025 mol/L磷酸二氫銨溶液－甲醇(80∶20);檢測波長為232 nm;流速為1.0 mL/min。精密稱取本品細粉適量，約相當于鹽酸曲美他嗪15 mg，置25 mL量瓶中，加流動相超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液;精密量取續(xù)濾液1 mL，置100 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液10 μL，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的10% ～20%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各10 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的1.5倍(1.5%)。結(jié)果本品有關(guān)物質(zhì)含量為0.32%。

2.2.2 含量測定(紫外－可見分光光度法)[5]

取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于鹽酸曲美他嗪20 mg)，置100 mL量瓶中，加0.05 mol/L的硫酸溶液適量，超聲使鹽酸曲美他嗪溶解，放冷，用0.05 mol/L的硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置50 mL量瓶中，用0.05 mol/L的硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA紫外－可見分光光度法在232 nm波長處測定吸光度，按C14H22N2O3·2 HCl的吸收系數(shù)()為286計算，即得。結(jié)果本品相對百分含量為99.6%。

2.2.3 分散均勻性

按照2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅠA規(guī)定操作，取本品2片，置100 mL水中振搖，水溫(20±1)℃，應(yīng)在3 min內(nèi)崩解，混懸液應(yīng)能全部通過2號篩(內(nèi)徑0.850 mm)。結(jié)果本品2 min內(nèi)全部崩解，混懸液完全通過2號篩，表明分散均勻性良好。

2.2.4 溶出度測定

溶劑選擇:鹽酸曲美他嗪在水中易溶，故選用水為溶出介質(zhì)。

測定波長選擇:本品的溶出溶液在0.05 mol/L硫酸溶液中、(232±2)nm波長處具有明顯的吸收特征，而處方量空白輔料同法測定則在232 nm波長附近無吸收，故選擇232 nm為測定波長。

線性關(guān)系考察:取鹽酸曲美他嗪20 mg，精密稱定，用0.05mol/L的硫酸溶液配制成質(zhì)量濃度分別為 4.0，8.0，12.0，16.0，20.0，24.0 μg/mL的溶液，在232 nm波長處測定吸光度，以吸光度(A)對溶液質(zhì)量濃度(C)進行線性回歸，得回歸方程 A=0.027 8 C+0.017 2，r=0.999 9(n=6)。結(jié)果表明，鹽酸曲美他嗪質(zhì)量濃度在4.0 ～24.0 μg/mL 范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

回收率試驗:分別精密稱取不同量的鹽酸曲美他嗪和空白輔料，混勻，用0.1 mol/L硫酸溶液配制成分別含主藥50%，80%，100%的溶液，每個質(zhì)量濃度配制3份，作為供試品溶液。另取鹽酸曲美他嗪對照品適量，用0.1 mol/L的硫酸溶液配制成每1 mL約含鹽酸曲美他嗪20 μg的溶液，作為對照品溶液。取上述溶液，照紫外－可見分光光度法在232 nm波長處分別測定吸光度。結(jié)果平均回收率為99.8%，RSD=0.75%(n=9)，表明方法回收率良好。

溶出曲線測定:取本品和市售普通片，照溶出度測定法，分別于 3，6，10，15，20，30 min 時取樣，測定溶出曲線。結(jié)果所制鹽酸曲美他嗪分散片溶出速率以及最終溶出度均優(yōu)于市售普通片(圖1)。

圖1 鹽酸曲美他嗪分散片和市售普通片的溶出曲線

溶出度測定:取本品，照2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩC第一法溶出度測定法，以水500 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，操作15 min，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置10 mL量瓶中，用0.1 mol/L的硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照2005年版《中國藥典(二部)附錄ⅣA紫外－可見分光光度法在232 nm波長處測定吸光度，按C14H22N2O3·2HCl的吸收系數(shù)()為286計算每片的溶出量，限度為標示量的75%。結(jié)果本品溶出度為(91.7±2.2)%(n=6)。

2.3 穩(wěn)定性考察

分別將市售包裝的樣品于溫度40℃、相對濕度75%的恒溫恒濕條件下加速試驗6個月，樣品于留樣室(溫度25℃、相對濕度60%)自然放置24個月，檢查主要質(zhì)量指標。結(jié)果見表1。

表1 穩(wěn)定性考察結(jié)果

3 討論

分散均勻性是分散片質(zhì)量控制的一個重要指標，結(jié)合主藥性質(zhì)選擇適合的崩解劑是處方制備中的關(guān)鍵因素之一。交聯(lián)聚維酮是近年來開發(fā)的優(yōu)良新輔料之一，具有很強的吸水膨脹性和優(yōu)良的崩解性能，在水中可迅速表現(xiàn)出高的毛細管活性和優(yōu)異的水化能力[6]。選擇交聯(lián)聚維酮內(nèi)加、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉外加的聯(lián)合使用方式，充分利用不同崩解劑的不同作用原理，能夠使鹽酸曲美他嗪分散片迅速崩解，還可提高主藥溶出度。本品在儲藏過程中可能產(chǎn)生降解產(chǎn)物，為保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，在曲美他嗪片質(zhì)量標準基礎(chǔ)上，分散片的質(zhì)量標準增加了有關(guān)物質(zhì)的檢查項，采用高效液相色譜法檢測，并進行了方法學研究。長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明，本品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)加速試驗6個月、長期穩(wěn)定性試驗24個月后，含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)等項目均符合規(guī)定。

[1]羅先虎，羅 勇.曲美他嗪的臨床應(yīng)用與研究進展[J].實用心腦肺血管雜志，2009，17(12):1 114－1 117.

[2]范金英.曲美他嗪治療冠心病的臨床療效[J].中國實用醫(yī)藥，2009，4(12):80－82.

[3]沈 寧，王 偉.曲美他嗪與急性心肌梗死的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2009，15(20):3 149－3 152.

[4]徐 成，金 春，周自桂，等.乳酸左氧氟沙星分散片的制備與質(zhì)量研究[J].醫(yī)藥導報，2009，28(5):642－645.

[5]WS－10001－(HD－1254)－2002，國家藥品標準·曲美他嗪片[S].

[6]鄭少杰，韓章遠，韓永龍.藥用輔料交聯(lián)聚維酮的應(yīng)用進展[J].中國藥房，2010，21(13):1 244－1 246.

Preparation and Quality Control of Trimetazidine Hydrochloride Dispersion Tablets

Liu Hairong
(School of Stomatology， Nanjing Stomatological Hospital， Nanjing University， Nanjing，Jiangsu，China 210008)

Objective To study the preparation and quality control of Trimetazidine Dihydrochloride Dispersion Tablets.Methods The HPLC method was established for the related substances determination.The content and dissolution determination was established by UV spectrophotometry.Results The uniformity of disperse of Trimetazidine Dihydrochloride Dispersion Tablets was qualified.Conclusion The preparation was reasonable，controllable and stable.

trimetazidine hydrochloride;dispersion tablets;quality control

TQ460.6;R972+.3

A

1006－4931(2011)07－0032－03

2009－11－18)

劉海蓉，女，主要從事臨床藥學工作，(電話)025－83374241(電子信箱)lhr441441@163.com。