特發(fā)性炎癥性肌病的治療進(jìn)展

賈復(fù)敏,卜碧濤

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,武漢 430030

特發(fā)性炎癥性肌病的治療進(jìn)展

賈復(fù)敏,卜碧濤#

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,武漢 430030

口服大劑量激素是PM/DM的主要治療方案。口服激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白(IV IG)是伴有吞咽、呼吸困難等危及生命的嚴(yán)重全身并發(fā)癥的多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)患者的一線治療。甲氨蝶呤或硫唑嘌呤是激素?zé)o效患者的一線非激素類免疫抑制劑。甲氨蝶呤常聯(lián)合硫唑嘌呤、驍悉或美羅華用于激素?zé)o效的PM/DM患者,但尚未達(dá)到臨床共識(shí)。TNF-α拮抗劑不推薦用于PM/DM的治療。包涵體肌炎(IBM)對(duì)常規(guī)免疫抑制劑一般無(wú)效,IVIG對(duì)其整體療效也欠佳。阿侖單抗可能對(duì)IBM有效。

特發(fā)性炎癥性肌病;多發(fā)性肌炎;皮肌炎;包涵體肌炎;治療

卜碧濤教授,男,博士生導(dǎo)師,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科教授,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組和肌病學(xué)組委員。長(zhǎng)期致力于神經(jīng)肌肉疾病及神經(jīng)免疫性疾病的診斷和治療的研究及臨床工作。研究中得到多項(xiàng)國(guó)家及省部級(jí)基金資助,研究成果獲教育部及湖北省科技進(jìn)步獎(jiǎng)。先后3次在美國(guó)及德國(guó)等世界知名大學(xué)從事相關(guān)科學(xué)研究和學(xué)術(shù)交流。擅長(zhǎng)診治肌無(wú)力、肌萎縮及肢體麻木等神經(jīng)肌肉肌病和神經(jīng)免疫性肌病。在國(guó)際研究期刊上發(fā)表了有關(guān)“細(xì)胞周期異常與神經(jīng)元變性”的研究論文多篇,得到國(guó)際學(xué)者的高度關(guān)注和認(rèn)同。此研究項(xiàng)目得到中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助,據(jù)此設(shè)計(jì)的干預(yù)方案在動(dòng)物研究中如能證實(shí)有效,則有可能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這一研究目前處于國(guó)際領(lǐng)先地位,并有可能為廣大神經(jīng)元變性疾病患者帶來(lái)福音。

特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic in flammatoryMyopathies,IIM)是一組系統(tǒng)性自身免疫性結(jié)締組織病,基于臨床及免疫病理特點(diǎn)主要分為多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)、皮肌炎(dermatoMyositis,DM)和包涵體肌炎(inclusion body myositis,IBM)3種亞型。迄今為止,IIM的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,越來(lái)越多的證據(jù)支持自身免疫機(jī)制是其主要發(fā)病機(jī)制,包括與肌炎相關(guān)的自身特異性抗體產(chǎn)生,受累骨骼肌炎性細(xì)胞的浸潤(rùn),有時(shí)伴隨其它結(jié)締組織病,在一定程度上免疫抑制劑治療有效。但由于其異質(zhì)性和較低的患病率,目前國(guó)際上尚無(wú)治療IIM的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),大多是經(jīng)驗(yàn)性治療,現(xiàn)將其治療進(jìn)展綜述如下。

1 藥物治療

大多數(shù)PM/DM患者對(duì)藥物治療有反應(yīng),而IBM患者對(duì)藥物治療反應(yīng)較差或無(wú)反應(yīng),因此以下治療方案主要針對(duì) PM/DM,IBM治療將另行討論。

1.1 類固醇激素 類固醇激素是治療PM/DM的首選藥物,能從根本上改善患者預(yù)后,降低死亡率[1]。

1.1.1 口服強(qiáng)的松 疾病急性期口服大劑量激素[強(qiáng)的松1mg/(kg?d)],晨起頓服。通常4～8周后,患者的臨床癥狀開(kāi)始緩解,血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)逐漸下漸至正常,此后根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸減量,每月減約5～10 mg,持續(xù)約3個(gè)月,最終以5～10mg/d維持治療,療程一般為2年。

1.1.2 甲基強(qiáng)地松龍靜脈沖擊療法 對(duì)于急性重癥患者或伴吞咽困難的患者,可先用甲基強(qiáng)地松龍靜脈沖擊療法(1000mg/d,連續(xù)3～5 d),然后再按上述口服強(qiáng)的松方案繼續(xù)治療。有研究表明,這種治療比單獨(dú)口服強(qiáng)的松(持續(xù)2個(gè)月)治療有較高的完全緩解率,血清CK也能較快達(dá)到正常[2],但還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。此外,類固醇肌病發(fā)生率達(dá)60%,很難將其與IIM無(wú)力區(qū)別。治療上主要是降低激素用量,甚至終止激素治療來(lái)緩解患者癥狀。

1.2 其它免疫抑制劑治療 其它免疫抑制劑一般應(yīng)用于以下幾種情況:①對(duì)大劑量激素治療(至少2～3個(gè)月)無(wú)效;②患者無(wú)法忍受激素副作用如嚴(yán)重原發(fā)性高血壓病、糖尿病、消化道出血等,或有禁忌癥;③激素依賴型;④急性嚴(yán)重進(jìn)展型,伴有呼吸衰竭和(或)吞咽困難的病例;⑤其他器官嚴(yán)重受累。

1.2.1 硫唑嘌呤 一般建議治療初期按約2～3 mg/(kg?d)劑量口服,維持約 150～200mg/d直至PM/DM臨床癥狀得到改善和強(qiáng)的松劑量降至＜15 mg/d。一項(xiàng)病例報(bào)道中,12%的PM/DM患者經(jīng)硫唑嘌呤治療后呈現(xiàn)完全反應(yīng),52%部分反應(yīng),36%完全無(wú)反應(yīng)[3]。硫唑嘌呤起效較慢,有學(xué)者建議治療6～8月后觀察其療效[4],并至少連續(xù) 2年。有研究認(rèn)為硫唑嘌呤與激素聯(lián)合治療比單獨(dú)激素治療有較好的長(zhǎng)期預(yù)后[5]。

1.2.2 甲氨蝶呤(Methotrexate,M TX)一般以15～25mg/周劑量口服、皮下或肌肉注射。它能較好地控制肌肉炎癥,也能改善DM皮膚癥狀,較硫唑嘌呤易耐受,一般較常用[6]?？购铣擅妇C合征患者對(duì)M TX的反應(yīng)較硫唑嘌呤好,但并不顯著[5]。目前尚無(wú)證據(jù)證明MTX與激素聯(lián)合治療會(huì)提高PM/DM的預(yù)后,但二者聯(lián)合可將兒童DM患者對(duì)激素的需求量降低50%[7],推薦其用于慢性PM/DM或?qū)に胤磻?yīng)差的患者[8]。迄今為止,尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)比較MTX和激素的應(yīng)用和療效,也尚未明確M TX能否作為PM/DM初始治療的主要藥物。

另外,在MTX治療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)MTX相關(guān)性過(guò)敏性肺炎或肺纖維化,臨床上很難將其與PM/DM引起的間質(zhì)性肺炎相區(qū)別[4],尤其對(duì)于快速進(jìn)展性病例。對(duì)于患有肺部疾病或抗合成酶綜合征的患者是否推薦使用M TX尚無(wú)定論。硫唑嘌呤和MTX單獨(dú)治療無(wú)效時(shí)也可給予二者聯(lián)合治療,效果較單獨(dú)治療好[5],這兩種藥物也是治療PM/DM主要的非激素類免疫抑制劑。

1.2.3 環(huán)孢霉素 環(huán)孢霉素的劑量一般為2～7.5 m g/(kg?d),根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整,Bid。主要用于難治性PM/DM患者。在開(kāi)始治療前幾個(gè)月內(nèi)要確保其達(dá)到血清最佳有效濃度(100～200mg/m L)。一項(xiàng)隨機(jī)研究認(rèn)為MTX和環(huán)孢菌素療效無(wú)顯著差異[9],但前者起效較快。有報(bào)道稱,環(huán)孢菌素聯(lián)合強(qiáng)的松成功治療伴有間質(zhì)性肺炎、自發(fā)性肺氣腫和皮下氣腫的DM患者[10]。但在用藥過(guò)程中要密切監(jiān)測(cè)患者腎功能,當(dāng)患者血壓升高和血肌酐水平升高＞30%時(shí)應(yīng)終止應(yīng)用。

1.2.4 環(huán)磷酰胺(cytoxan,CTX) 一般靜脈用CTX 0.5～1 g/(m2?月),連用 3～6月,或口服1.5～2mg/(kg?d)。CTX療效不肯定,且副作用較大,多數(shù)學(xué)者推薦僅局限于治療伴有間質(zhì)性肺病和(或)病情嚴(yán)重的PM/DM 患者[4]。

1.2.5 驍悉(Cellcep t) 驍悉約以2～3 g/d劑量口服,一般3月后可看到療效[4],可作為難治性肌炎的二線非激素類免疫抑制劑藥物。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)經(jīng)激素、MTX、硫唑嘌呤及CTX治療后效果不佳的肌炎患者,經(jīng)驍悉治療后肌力得到改善,肌酶水平及強(qiáng)的松用量明顯下降[11]。還有人認(rèn)為驍悉對(duì)自身免疫性間質(zhì)性肺部疾病也有效[12],這有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.2.6 他克莫司(Tacrolimus,FK506)FK506的劑量一般為0.075mg/(kg?d),分2次,維持血液濃度約5～10 ng/m L。它已經(jīng)用于伴有間質(zhì)性肺病和抗合成酶抗體的難治性PM/DM[13,14],也以軟膏形式用于治療DM的難治性皮損[15]。小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)PM患者(6位抗Jo-1抗體陽(yáng)性,2位抗SRP抗體陽(yáng)性)經(jīng)其它免疫抑制劑治療無(wú)效,后給予FK506治療后,所有患者的肌力得到改善(5位抗Jo-1抗體陽(yáng)性患者肌力幾乎正常),CK水平以及強(qiáng)的松劑量顯著下降,PM其它表現(xiàn)如發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎及技工手也有所好轉(zhuǎn)[14]。盡管如此,仍需要進(jìn)一步的研究去評(píng)估其療效和安全性。

1.2.7 來(lái)氟米特(Leflunom ide) Boswell等[16]報(bào)道了3例難治性DM患者經(jīng)來(lái)氟米特(20 mg/d)治療后有效,皮損癥狀明顯改善,可作為DM緩解期維持治療。另也有成功治療2例抗Jo-1抗體陽(yáng)性的PM患者的報(bào)道[17]。

1.3 靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IV IG) IVIG多推薦用于對(duì)激素、M TX、硫唑嘌呤等免疫抑制劑反應(yīng)欠佳或由于其副作用而不能繼續(xù)免疫抑制劑治療或?qū)γ庖咭种苿┙傻碾y治性PM/DM患者[18],也用于伴有吞咽、呼吸困難危及生命的PM/DM患者[19]。聯(lián)合大劑量激素可作為PM/DM一線治療[20]。開(kāi)始劑量常為1 g/(kg?d),每月連續(xù)2 d,或者0.4 mg/(kg?d),每月連續(xù) 5 d,持續(xù) 3～6月。有學(xué)者建議,約6～12周需要IV IG以維持PM/DM患者的緩解[4]。

1.4 其他治療

1.4.1 TNF-α拮抗劑 如因福利美(Infliximab)或益賽普(Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-αRecep torⅡ),主要用于對(duì)激素和其他免疫抑制劑治療無(wú)效的患者,但療效存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)研究中,75%的頑固性IIM患者經(jīng)TNF-α拮抗劑治療后肌無(wú)力得到改善[21]。而5位DM患者經(jīng)益賽普治療后肌無(wú)力癥狀無(wú)改變甚至惡化,肌酶水平升高[22]。有研究者認(rèn)為此類藥物有可能誘發(fā)自身免疫性疾病[23]。的確,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在TNF-α拮抗劑治療過(guò)程中并發(fā)肌炎[24],這可能與I型干擾素途徑異常激活有關(guān)。此外,此類藥也可能會(huì)導(dǎo)致致死性分支桿菌感染性肺炎[25]。因此,TNF-α拮抗劑不推薦用于難治性肌炎患者。

1.4.2 利妥昔單抗(Rituximab) 商品名為美羅華,為抗 CD20嵌合鼠-人的單克隆抗體,能清除CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞。目前尚無(wú)明確指南推薦其最佳治療方案。一般為每周靜注375mg/m2,連續(xù)4周;或至少 1 g,每 2周1次(共2 g)。有報(bào)道稱,激素依賴型DM患者經(jīng)美羅華治療后其臨床癥狀和生化方面得到完全緩解,甚至可不再用其它免疫抑制劑,可將美羅華作為治療 DM的一線藥物[26]?？购铣擅妇C合癥患者對(duì)激素和CTX反應(yīng)差,但經(jīng)美羅華治療后,其臨床癥狀得到迅速緩解[27]。由于CTX起效需要一定的時(shí)間,所以這是由于美羅華單獨(dú)作用還是與激素和CTX聯(lián)合作用并不肯定,有待進(jìn)一步研究?？偨Y(jié)美羅華對(duì)約28位難治性PM/DM患者的療效[26-37],其中19位患者對(duì)治療有反應(yīng),如分別在肌肉、皮膚、肺部和心臟方面癥狀等都有所改善,其中反應(yīng)率最高的是DM患者,其次是自身抗體陽(yáng)性患者,自身抗體陰性的PM患者也有反應(yīng),但在長(zhǎng)期隨訪中約66%的DM患者易復(fù)發(fā)[38]。值得注意的是在美羅華治療過(guò)程中有可能伴發(fā)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病和爆發(fā)性肺孢子菌肺炎[30,39]。因此,需要更多隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)去評(píng)估美羅華在IIM中治療的最適劑量、持續(xù)時(shí)間及安全性。目前,國(guó)外正在進(jìn)行一個(gè)關(guān)于美羅華在難治性IIM中應(yīng)用的多中心控制實(shí)驗(yàn)。

1.4.3 IL-1受體拮抗劑 對(duì)抗合成酶綜合癥患者有效,尤其對(duì)發(fā)熱、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎癥狀改善顯著[5]。

1.4.4 將來(lái)可能的治療 主要是針對(duì)一些細(xì)胞分子的靶向藥物。①針對(duì)協(xié)同刺激分子的靶向藥物:如依法珠單抗(Efalizumab)和阿法賽特(A lefacept)是抗人類淋巴細(xì)胞膜蛋白LAF-1和 LFA-3的藥物,已經(jīng)被批準(zhǔn)用于銀屑病治療。此類藥物可能對(duì)IIM有益[5],但可能會(huì)并發(fā)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。②IL-2受體拮抗劑:如賽尼哌(Daclizumab),可探索其在IIM方面的應(yīng)用。③抗T細(xì)胞-信號(hào)傳導(dǎo)藥物:如阿侖單抗(A lem tuzumab),也許對(duì)IIM有效。一例難治性PM患者經(jīng)阿侖單抗治療后有效[40]。④抗補(bǔ)體蛋白C5單克隆抗體:如艾庫(kù)組單抗(Eculizumab),可能用于治療DM患者[4]。⑤針對(duì) B細(xì)胞生長(zhǎng)因子的藥物:如BAFF和 APRIL有望用于IIM的治療。⑥抗粘附分子藥物:如那他珠單抗(Natalizumab),也許是用于IIM實(shí)驗(yàn)性治療的最合適藥物。

2 血漿交換療法

因IIM與自身抗體產(chǎn)生有關(guān),現(xiàn)已將其嘗試性用于難治性病例。一項(xiàng)小樣本研究中,難治性PM/DM患者經(jīng)血漿交換治療后似乎有效[41],但后來(lái)隨機(jī)雙盲控制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無(wú)效[42]?？紤]到血漿交換療法費(fèi)用昂貴、潛在的并發(fā)癥及無(wú)效性,目前不推薦用于IIM患者。此療法對(duì)自身抗體陽(yáng)性的IIM患者是否有效,有待進(jìn)一步研究。

3 運(yùn)動(dòng)治療

此療法是否有效一直存在爭(zhēng)議,尤其對(duì)于青少年DM患者。但目前越來(lái)越多的證據(jù)認(rèn)為它聯(lián)合免疫抑制劑能較好地改善IIM患者肌力。常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)鍛煉類型有:等距、等張和等速運(yùn)動(dòng)[43],一些抗負(fù)重的鍛煉應(yīng)根據(jù)患者自身具體情況而定。經(jīng)有氧訓(xùn)練,PM/DM患者的生活質(zhì)量得到顯著改善,需氧和運(yùn)動(dòng)能力有很大提高,臀部屈肌和膝伸肌等距強(qiáng)度也有所好轉(zhuǎn)。近來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道,阻抗訓(xùn)練能降低促炎癥因子和促纖維化因子基因網(wǎng)絡(luò)表達(dá)從而減輕肌肉組織的炎癥和纖維化,增加氧化代謝的基因表達(dá),提高新陳代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)[44]。迄今為止,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的最佳方案尚未被確定。

4 IBM的治療

IBM的發(fā)病機(jī)制除了與PM相似的T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性有關(guān)外,也與肌纖維本身退行性變性有關(guān),兩者相互作用。促炎細(xì)胞因子不僅與肌肉內(nèi)淀粉樣物質(zhì)、磷酸化tau、泛素和晶狀體蛋白沉積有關(guān),也可誘導(dǎo)tau磷酸化、淀粉樣物質(zhì)聚集、晶狀體蛋白形成[45],同時(shí)也能刺激肌纖維本身產(chǎn)生炎性介質(zhì)形成自身放大機(jī)制,進(jìn)一步促使炎癥慢性化和淀粉樣物質(zhì)形成。

4.1 常規(guī)免疫制劑治療 雖然一些IBM患者在某種程度上對(duì)免疫抑制劑治療有短暫的或初始反應(yīng),但多數(shù)是無(wú)效的。IVIG在一段時(shí)間內(nèi)對(duì)小部分患者(尤其是吞咽困難患者)可能有效,但其整體療效不佳。對(duì)于以上治療反應(yīng)不佳的IBM患者多認(rèn)為與變性有關(guān),而不是炎性。但目前尚缺乏針對(duì)肌纖維變性而導(dǎo)致IBM的治療?；谝陨纤鯥BM發(fā)病機(jī)制,可以研究一些強(qiáng)有力的抗炎藥物作為抑制沉積物潛在毒性的一種手段。

4.2 抗 T細(xì)胞-信號(hào)傳導(dǎo)藥物 如阿侖單抗。一個(gè)循證實(shí)驗(yàn)顯示[46],阿侖單抗能夠使外周血淋巴細(xì)胞持續(xù)損耗,降低肌肉組織內(nèi)T細(xì)胞和一些應(yīng)激分子,能夠使IBM獲得短期穩(wěn)定。如果能夠證明長(zhǎng)期應(yīng)用阿侖單抗的安全性,也就預(yù)示可以長(zhǎng)期應(yīng)用其治療,即可能會(huì)有臨床意義。但患者肌力未顯著提高,更進(jìn)一步突出IBM的復(fù)雜性。

4.3 其他治療 如肉堿、抗氧化劑以及肌力訓(xùn)練和有氧訓(xùn)練等。

總之,對(duì)于PM/DM患者,首先應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性激素治療,若對(duì)激素?zé)o反應(yīng)或依賴,通常再開(kāi)始應(yīng)用M TX。若對(duì)M TX反應(yīng)也較差,可再考慮其他藥物如硫唑嘌呤或IV IG(尤其是激素抵抗型DM 患者)。IV IG對(duì)激素抵抗型吞咽困難或?qū)に睾兔庖咭种苿┧幬锝傻腜M/DM患者也許有益。若患者對(duì)以上所述的常規(guī)治療均無(wú)效,需對(duì)其重新診斷,再行肌肉活檢以排除IBM、代謝性肌病、線粒體肌病、炎癥性肌營(yíng)養(yǎng)不良等。也應(yīng)考慮到類固醇性肌病和潛在的惡性腫瘤的存在。若上述可能被排除,可考慮M TX和硫唑嘌呤聯(lián)合治療或其他新的藥物如驍悉或美羅華等。目前,TNF-α拮抗劑不推薦用于PM/DM的治療。與PM/DM相比,IBM對(duì)激素很少有反應(yīng),常規(guī)免疫抑制劑對(duì)其一般也無(wú)效,IVIG的整體療效也欠佳。阿侖單抗可能有效[46],有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Progress in the Treatm entof Idiopathic In flammatory Myopathy

JIAFu-min▲,BU Bi-tao.▲Departmentof Neurology,Tongji Hospital,Tong ji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

High-dose oral glucocorticoid is commonly used for PM/DM treatment.The combination of oral glucocorticoid with intravenous immunoglobulins(IV IG)is recomm ended to be the p riMary therapy for patientswith PM/DM-related severe systemic comp lications,especially exhibiting life-threatening esophageal involvementor dyspnea.Methotrexateor azathioprine is the priMary imm unosuppressive therapy for patients whofail to respond to glucocorticoid therapy.Methotrexate,in combination with Mycophenolatem ofetil or rituximab can be used for the steroid-resistant patients,although there is no general clinical consensus.TNF-αantagonists should not be recomm ended for PM/DM patients.IBM is resistant to standard imm unosupp ressants.The overallefficacy of IVIG on patientswith IBM isunsatisfactory.Alem tuzumabmay beeffective for IBM.

idiopathic inflammatory myopathy;polymyositis;dermatomyositis;inclusion body myositis;treatment

R741;R746.9

A

1001-117X(2011)05-0313-07

10.3870/sjsscj.2011.05.001

2011-06-23

#【通訊作者】卜碧濤,Tel:86-27-83662418,Email:bubitao@tjh.tjmu.edu.cn。