新輔助化療對胃癌組織 COX-2和 Survivin蛋白表達(dá)的影響

王耿澤 ,厲 冰,任 武

南陽市中心醫(yī)院普外科南陽 473000

(2010-05-24收稿 責(zé)任編輯 李沛寰)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一,在我國其病死總數(shù)占全部惡性腫瘤死亡總數(shù)的 23.93%,且預(yù)后較差[1]。隨著治療模式的轉(zhuǎn)變,新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NC)已成為目前綜合治療研究的熱點。如何在選擇藥物前判斷其敏感程度從而真正實現(xiàn)個體化治療是目前胃癌綜合治療面臨的重要問題。該研究以進(jìn)展期胃癌為研究對象,比較患者胃癌組織 cyclooxygenae-2(COX-2)、Survivin在進(jìn)展期胃癌新輔助化療前后的變化及在新輔助化療敏感組、不敏感組表達(dá)的差異,探討 COX-2、Survivin 2種蛋白表達(dá)對預(yù)測新輔助化療敏感性的作用,為個體化治療提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集 2006年 10月至 2008年 11月南陽中心醫(yī)院普外科收治的胃癌患者 96例,均經(jīng)胃鏡活檢明確診斷。其中男 61例,女 35例,年齡35～82歲,中位年齡 63.5歲。96例患者分為 2組,實驗組 42例,接受新輔助化療 +手術(shù);對照組 54例,常規(guī)手術(shù)治療。

1.2 分組與處理 實驗組患者應(yīng)用 FOLFOX 4新輔助化療方案即奧沙利鉑(OXA)85 mg/m2靜脈滴注,第 1天;亞葉酸鈣(LV)200 mg/m2靜脈滴注,2 h后推注 5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2,后續(xù) 5-Fu 600 mg/m2,持續(xù) 22 h,恒速靜脈輸入,第 1、2天;每 2周為 1周期,共 4個周期[2]。結(jié)束后 3周手術(shù),留取手術(shù)標(biāo)本;無法手術(shù)者化療后重新取胃組織活檢。對照組常規(guī)手術(shù)前后分別留取相應(yīng)標(biāo)本。根據(jù)術(shù)前術(shù)后 CT、內(nèi)鏡超聲、胃鏡等檢查結(jié)果,應(yīng)用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) RECIST評估化療療效[3],將實驗組患者分為敏感和不敏感 2組。

1.3 胃癌組織中COX-2和Survivin蛋白的表達(dá)常規(guī)免疫組織化學(xué) SP法檢測。COX-2單抗(工作濃度 1∶200)、Survivin多抗 (工作濃度 1∶200)和SP免疫組化試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司,陽性強(qiáng)度判斷采用半定量積分法。COX-2以胞質(zhì)、Survivin以細(xì)胞核和(或)細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃顆粒為陽性細(xì)胞。選擇 5個高倍視野(×400),每個視野計數(shù) 100個腫瘤細(xì)胞,采用半定量積分法[4]判斷結(jié)果:陽性細(xì)胞數(shù) ～5%為 0分,～25%為 1分,～50%為 2分,～75%為 3分,＞75%為 4分;陽性強(qiáng)度以多數(shù)細(xì)胞的呈色反應(yīng)為準(zhǔn),淡黃色為 1分,棕黃色為 2分,棕褐色為 3分。2者之積為最后評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 SPSS 12.0分析,2組患者處理前后胃癌組織 COX-2和 Survivin蛋白的表達(dá)和實驗組不同療效患者處理前后胃癌組織 COX-2、Survivin蛋白表達(dá)差值的比較,采用兩獨立樣本 t檢驗,檢驗水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者胃組織 COX-2和 Survivin蛋白的表達(dá) 見圖 1和表 1。

圖 1 實驗組患者胃癌組織中COX-2和Survivin蛋白的表達(dá)(SP,×400)A:處理前 COX-2;B:處理前 Survivin;C:處理后 COX-2;D:處理后 Survivin。

表 1 2組患者處理前后胃組織COX-2和 Survivin差值的比較

2.2 實驗組胃癌組織 COX-2、Survivin的表達(dá)見表 2。

表 2 實驗組不同療效患者處理前后胃癌組織 COX-2和Survivin差值的比較

3 討論

目前,進(jìn)展期胃癌的治療已進(jìn)入一個理性階段,向“手術(shù) +圍手術(shù)期化療”的模式轉(zhuǎn)變[5]。新輔助化療作為一種較為有效的方法越來越受到人們的重視。近年來的研究[6]表明 COX-2不僅可以在細(xì)胞因子、激素、致癌物質(zhì)的多種誘導(dǎo)因子的刺激下快速表達(dá)參與多種病理生理過程,而且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有密切的聯(lián)系。Survivin蛋白是一種新近發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白成員,是一種癌基因,參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,是一種具有潛在價值的腫瘤標(biāo)記物。因此作者研究新輔助化療對 COX-2、Survivin蛋白表達(dá)的影響,探討兩種蛋白能否作為進(jìn)展期胃癌新輔助化療的敏感性指標(biāo),為胃癌的個體化治療提供理論依據(jù)和參考。

胃癌的新輔助化療是在治療頭頸、乳腺、膀胱、前列腺等部位惡性腫瘤取得成功的基礎(chǔ)上開展起來的,作為進(jìn)展期胃癌綜合治療的輔助手段越來越得到人們的接受和認(rèn)可[7-8]。資料[9]顯示,在宮頸癌研究中 COX-2表達(dá)增加能降低宮頸浸潤癌患者的生存率,COX-2高表達(dá)是接受新輔助化療及手術(shù)治療的宮頸癌患者預(yù)后不良的一個標(biāo)志物。該研究結(jié)果顯示,新輔助化療后胃癌組織中 COX-2的表達(dá)顯著下降,對照組未經(jīng)新輔助化療,術(shù)前術(shù)后表達(dá)的變化不明顯。提示新輔助化療后胃癌腫瘤細(xì)胞增殖活性出現(xiàn)明顯下降,從而有可能使其惡性潛能得以下降。新輔助化療后胃癌組織中 Survivin的表達(dá)顯著上升,對照組未經(jīng)新輔助化療,術(shù)前術(shù)后表達(dá)的變化不明顯。目前具體原因不甚明確。推測這種表達(dá)的增加有兩種可能,一種是化療對 Survivin表達(dá)較高的癌細(xì)胞不敏感,在殺傷了大部分敏感細(xì)胞后,剩下的是不敏感的 Survivin表達(dá)較高的癌細(xì)胞;另一種情況是化療本身可能誘發(fā)了 Survivin的表達(dá),增加了腫瘤細(xì)胞的生存力。各種外在因素如化療對腫瘤組織的破壞有可能引起腫瘤細(xì)胞繼發(fā)性的自身保護(hù),Survivin表達(dá)的升高可能就是這種保護(hù)的一種。Survivin的表達(dá)可能參與了細(xì)胞化療耐受,抑制 Survivin表達(dá),有可能逆轉(zhuǎn)化療抵抗,為化學(xué)藥物治療腫瘤提供了一個新的途徑。Survivin可作為胃癌耐藥性的標(biāo)志之一。

化療耐受是化療的主要障礙之一。由于不同個體腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性不同及臨床的經(jīng)驗用藥等原因使化療效果并不盡如人意,目前化療方案的有效率多在 50%左右,約一半患者對初次化療方案并不敏感(原發(fā)耐藥),也有一部分會出現(xiàn)繼發(fā)耐藥[10]。該研究結(jié)果表明 COX-2新輔助化療前后表達(dá)的變化在敏感組不敏感組兩組之間無明顯差異,而 Survivin新輔助化療前后表達(dá)的變化在敏感組不敏感組兩組之間有顯著性差異。Survivin的表達(dá)在敏感組化療前呈相對低表達(dá),在不敏感組呈相對高表達(dá)。由此可見 Survivin的表達(dá)與胃癌新輔助化療的敏感性存在一定聯(lián)系,Survivin蛋白低表達(dá)者對新輔助化療相對敏感,可將 Survivin低表達(dá)作為胃癌新輔助化療的一種篩選指標(biāo),為胃癌的臨床化療提供個體化用藥的實驗資料和依據(jù)。

總之,Survivin蛋白低表達(dá)可作為胃癌新輔助化療的一種篩選指標(biāo)和評判標(biāo)準(zhǔn)。

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