特納綜合征患者不同染色體核型與自身免疫性甲狀腺疾病的關(guān)系

李麗 黃燕紅 劉苗 金倩 靳小靜 李靜

Turner綜合征(TS)是由于女性全部或部分體細胞中一條X染色體缺失(部分/全部)以及結(jié)構(gòu)異常所致的一種疾病，其發(fā)生率在存活女嬰中占1/5000～1/2500，是女性最常見的染色體疾?。?]。典型病例染色體核型為X單體型：45，X，約占50%。此外還有各種嵌合體以及結(jié)構(gòu)異常的核型，常見分為：①嵌合型：45，X/46，XX;45，X/47，XXX等。② X染色體的短臂或長臂缺失：46，X，del(Xp);46，X，del(Xq)等。③ X染色體長臂或短臂等臂：46，Xi(Xq);46，Xi(Xp)。④環(huán)狀X染色體：46，Xr(X)等。臨床表現(xiàn)多有身材矮小、第二性征不發(fā)育、閉經(jīng)、不育 (孕)，但不同的核型其臨床表現(xiàn)亦有所差異［2]。TS患者由于X染色體的異常影響自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，易導(dǎo)致自身免疫性疾病，如AITD，炎癥性腸病，1型糖尿病，銀屑病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強直性脊椎炎等。TS易并發(fā)AITD，患兒出生 10年后 AITD發(fā)病率達36%［3]，且隨年齡的增大其發(fā)病率增加［4]。國外研究表明46，Xi(Xq)的該病患兒易患AITD［5]。國內(nèi)關(guān)于AITD與TS核型之間的關(guān)系研究多為病例報告，缺乏系統(tǒng)性研究。為此本研究分析了我院2005年以來44例TS患者不同染色體核型與AITD發(fā)病率及甲狀腺功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2005年1月至2011年10月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院門診就診或住院的TS患者44例，年齡11～32歲，所有患者之前都進行過染色體核型分析，分布為：45，X(n=26);45，X/46，XX(n=3);X染色體長臂或短臂等臂(n=12);X染色體的短臂或長臂缺失(n=2);環(huán)狀X染色體(n=1)。TS診斷標(biāo)準(zhǔn)：身材矮小、性腺發(fā)育異常或伴骨骼、心血管及泌尿系統(tǒng)等異常，以X染色體結(jié)構(gòu)和/或功能異常為確診標(biāo)準(zhǔn)。同時隨機選取同年齡組的非TS患者56例做為正常對照。

1.2檢測指標(biāo)及方法 檢測患者身高，體質(zhì)量，甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)，甲狀腺自身抗體(TPOAb、TgAb)。甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體檢測應(yīng)用雅培i2000 sR全自動免疫化學(xué)發(fā)光分析儀，化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測，試劑盒由Abbott Ireland Diagnostics Division提供。正常參考值范圍為：TgAb 0 ～ 5.61 IU/ml，TPOAb 0 ～ 4.11 IU/ml，F(xiàn)T3 2.63-5.70 pmol/L，F(xiàn)T4 9.01 ～19.05 pmo l/L，TSH 0.35～ 4.94 mU/L。AITD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為TPOAb＞50IU/ml或TgAb＞40IU/ml［3]。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗，兩樣本率的比較應(yīng)用Fisher檢驗。全部統(tǒng)計分析應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件完成。P值顯著性水準(zhǔn)均為＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1TS患者AITD的發(fā)病率 44例 TS患者平均年齡(17.3±8.5)歲，17例(38.6%)合并AITD。而58例正常對照組平均年齡(18.6±9.9)歲，僅2例(3.4%)合并AITD，兩組發(fā)病率有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.00)。

2.2TS患者染色體核型與AITD發(fā)病率及甲狀腺功能的關(guān)系 TS患者中核型為X染色體長臂或短臂等臂(包括46，Xi(Xq);46，Xi(Xp))的12例患者有9例(75%)合并AITD，核型為X染色體的短臂或長臂缺失(包括46，X，del(Xp);46，X，del(Xq))的2例患者有1例(50%)合并AITD，核型為45X的26例患者有6例(23.1%)合并AITD，核型為45，X/46，XX的3例患者有1例(33.3%)合并 AITD(見表1)。在合并AITD的17例患者中有12例(70.6%)呈現(xiàn)甲狀腺功能異常：均為甲狀腺功能減退(包括亞臨床甲減)，其中核型為X染色體的短臂或長臂等壁的患者甲減(包括亞臨床甲減)的發(fā)病率較高(58.3%)。而在未合并AITD的27例TS患者中僅有2例(7.4%)呈現(xiàn)甲狀腺功能異常：為亞臨床甲減。兩組甲狀腺功能異常的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

表1 TS患者不同核型與AITD發(fā)病率及甲狀腺功能之間的關(guān)系

4 討論

TS患者性染色體異常的原因是由于源于父親的初級精母細胞在減數(shù)分裂過程中或源于母親的生殖細胞在第二次減數(shù)分裂中發(fā)生性染色體不分離，使一個帶X染色體的卵子與一個無染色體的精子或一個帶X染色體的精子與一個無染色體的卵子結(jié)合形成不正常的受精卵。X染色體丟失數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常程度的不同，導(dǎo)致患者的臨床表現(xiàn)也存在極大差異。TS患者合并AITD發(fā)生率較高，國外文獻報道TS患者AITD發(fā)病率為13% ～55%［6，7]，這一較大范圍的波動與患者年齡以及染色體核型的構(gòu)成不同有關(guān)［6]。國內(nèi)已報道多例此病合并有AITD［8，9]。AITD是器官特異性自身免疫性疾病，包括Graves病(GD)、Graves眼病(GO)、自身免疫性甲狀腺炎(AIT)和原發(fā)性甲狀腺功能減退癥等。AITD的發(fā)生是遺傳和環(huán)境因素綜合作用所致，其關(guān)鍵因素是自身免疫［10]?；颊唧w內(nèi)存在高滴度的甲狀腺自身抗體：TPOAb和TgAb，參與甲狀腺濾泡細胞的自身免疫紊亂過程，對甲狀腺組織細胞產(chǎn)生持久破壞導(dǎo)致甲狀腺功能減退。胎兒期或新生兒甲減可導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損害，成人甲減導(dǎo)致反應(yīng)遲鈍，記憶力減退，血脂代謝異常，動脈粥樣硬化，心血管疾病等。AITD患病率國外為3% ～4%，我國1.6%。本研究結(jié)果顯示，44例TS患者中有17例(占38.6%)患AITD，明顯高于同年齡組非TS患者及國內(nèi)報道的AITD發(fā)病率。TS患者AITD發(fā)病率顯著升高的原因不明。有研究表明X染色體異常與TS患者自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率升高有關(guān)［11]。此外，一些位于 X染色體上的免疫調(diào)節(jié)基因及X染色體的滅活機制等在自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病中的作用，還有待于進一步研究。本研究也發(fā)現(xiàn)X染色體異常(X染色體長臂或短臂等臂;X染色體長臂或短臂缺失)的TS患者AITD的發(fā)病率比其他核型異常的TS患者高，且甲狀腺功能減退(包括亞臨床甲減)的發(fā)生率也升高，同時也發(fā)現(xiàn)合并甲狀腺功能低下的患者，其矮小程度更明顯。TS患者患AITD的陽性率顯示出隨年齡增加呈上升的趨勢。TAA陽性率在患兒13歲后開始明顯增加，30歲左右達到高峰［5]，因此對TS患者需定期監(jiān)測甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體。然而TS患者在生長發(fā)育中面臨諸多問題，需要長期治療及隨訪，給患者自身及家庭帶來巨大的經(jīng)濟和心理壓力。希望本文能對TS患者甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體的監(jiān)測側(cè)重人群提供一定的參考，從而能減輕患者的負擔(dān)，帶來最佳的經(jīng)濟-治療效益，改善患者遠期預(yù)后及提高生活質(zhì)量。并且在臨床中如遇有身材矮小、月經(jīng)稀發(fā)的的AITD女性患者，也要考慮到TS的可能，從而針對性的進行相關(guān)檢查。

［1]Stochholm K，Juul S，Juel K.Prevalence，incidence，diagnostic delay，and mortality in Turner syndrome．Clin Endocrinol Metab，2006，91：3897-3902．

［2]Gravholt CH.Epidemiological.endocrine and metabolic features in Turner syndrome．Eur J Endocrinol，2004，151：657-687．

［3]Chang P，Tsai WY，Hou JW，et al.Autoimmune thyroiditis in children with Turner syndrome．Formos Med Assoc，2000，99(11)：823-826．

［4]El-Mansoury M，Bryman I，Berntorp K.Hypothyroidism is common in Turner syndrome：results of a five-year follow-up．Clin Endocrinol Metab，2005，90：2131-2135．

［5]Chang P，Tsai WY，Hou JW，et al.Autoimmune thyroiditis inwomen with Turners syndrome the association with karyoype．Clin Endocrinol，2001，55(2)：223-226．

［6]ElsheikhM，Wass JA H，Conway GS.Autoimmune thyroid syndrome in women with Turner syndrome-the association with karyotype．Clin Endocrino，2001，55：223-226．

［7]Medeiros CC，Marini SH，Baptista MT，et al.Turner syndrome and thyroid disease：a transvers e study of pediatricpatients in B razi．Pediatr Endocrinol Metab，2000，13：357-362．

［8]唐少華，楊立礎(chǔ)，鄭廷迪.Turner綜合征合并自身免疫性甲狀腺炎一例．溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，32(4)：229．

［9]沈泓，鄧振霞，卜瑞芳.卵巢發(fā)育不全綜合征并橋本甲狀腺炎伴甲狀腺功能減退1例．臨床薈萃，2005，20(3)：160．

［10]Athony PW.Autoimmune thyroid disease：propogation and progression．Eur J Endocrinol，2003，148：1-9．

［11]Tomer Y，Davies TF.Searching for the autoimmune thyroid disease susceptibility genes from gene mapping to gene function．Endocrine Reviews，2003，24：694-717．