腫瘤納米磁感應(yīng)治療技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

陽(yáng)兵 張曉冬 唐勁天 、2（審校）

1 福州浩聯(lián)醫(yī)療科技有限公司北京研發(fā)中心（北京100085）

2 清華大學(xué)工物系醫(yī)學(xué)物理與工程研究所 （ 北京 100084）

0.引言

目前腫瘤的治療方法主要是手術(shù)、放療和化療，經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用和技術(shù)發(fā)展，這三種治療方法已非常成熟，但其也很難再進(jìn)一步提高腫瘤治療的有效率，從根本上改變腫瘤治療現(xiàn)狀，腫瘤治療技術(shù)亟需新的突破。

腫瘤納米磁感應(yīng)治療技術(shù)是一種新的腫瘤治療方法，其基本原理是：以磁性納米材料做為介質(zhì)，通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)將其導(dǎo)入腫瘤組織，或通過(guò)靜脈注射方式進(jìn)入體內(nèi)，特異性地與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，磁性納米材料在交變磁場(chǎng)下升溫，從而達(dá)到殺傷腫瘤的目的，它具有靶向性高、副作用小、激發(fā)免疫、便于聯(lián)合治療等優(yōu)勢(shì)，有望達(dá)到根治腫瘤的效果；美國(guó)衛(wèi)生及人類服務(wù)部(HHS)、國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)、國(guó)家癌癥中心(NCI) 甚至將腫瘤納米技術(shù)視作“從根本上改變?nèi)祟愒\斷、治療和預(yù)防癌癥的策略”。

腫瘤納米磁感應(yīng)治療技術(shù)的巨大發(fā)展?jié)摿Φ玫搅耸澜缟蠋缀跛兄饕獓?guó)家的關(guān)注，美國(guó)、德國(guó)、日本、英國(guó)、以色列、法國(guó)、意大利、俄羅斯和印度等國(guó)在此領(lǐng)域進(jìn)行了大量的研究，取得了很多成果，大大推動(dòng)了該技術(shù)的發(fā)展；目前，德國(guó)、日本、美國(guó)在腫瘤納米磁感應(yīng)治療技術(shù)的研究和應(yīng)用方面走在世界的最前列。

1.德國(guó)

德國(guó)的腫瘤納米磁感應(yīng)治療技術(shù)臨床應(yīng)用走在世界的前列，其最具代表性的就是Magforce公司。德國(guó)洪堡大學(xué)在1987年開始從事腫瘤納米磁感應(yīng)熱療的研究，經(jīng)過(guò)10年的基礎(chǔ)研究，1997年成立Magforce公司，專門進(jìn)行腫瘤納米磁感應(yīng)熱療相關(guān)技術(shù)和產(chǎn)品的開發(fā)。Magforce公司采用氨基硅烷修飾的納米磁流體作為磁感應(yīng)介質(zhì)，其具有生物相容性好、便于功能化等優(yōu)點(diǎn)，下一代磁感應(yīng)介質(zhì)-載藥納米磁流體正在研發(fā)之中。2003年Magforce公司的納米磁流體磁感應(yīng)治療開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)，2009年對(duì)腦膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，即將正式用于臨床，目前對(duì)前列腺癌[1]的第二部分臨床有效性試驗(yàn)正在進(jìn)行；Magforce公司的腫瘤磁感應(yīng)治療系統(tǒng)已獲得歐洲藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，其股票于2007年在法蘭克福正式上市。2010年11月，Magforce公司憑借腫瘤納米磁感應(yīng)治療系統(tǒng)獲得了STEP獎(jiǎng)。

2.日本

日本是最早進(jìn)行磁感應(yīng)治療臨床試驗(yàn)的國(guó)家，1990年日本就進(jìn)行了熱籽介導(dǎo)的磁感應(yīng)治療惡性膠質(zhì)瘤一期臨床試驗(yàn)。近年來(lái)，日本加快了腫瘤磁感應(yīng)治療技術(shù)的發(fā)展，有多家單位先后開展了臨床試驗(yàn)，如：2006年進(jìn)行的食道支架磁感應(yīng)熱療的臨床試驗(yàn)，2007年在日本信州大學(xué)進(jìn)行磁流體熱療臨床試驗(yàn)，同年在日本北海道醫(yī)學(xué)院進(jìn)行磁流體熱療臨床試驗(yàn)。在基礎(chǔ)研究方面，熱與免疫激發(fā)一直是日本研究的特色，自發(fā)現(xiàn)熱的免疫激發(fā)效應(yīng)以來(lái)，日本在此領(lǐng)域進(jìn)行了大量機(jī)制研究[2]，近年已取得了許多局部性的成果，但還未能全面系統(tǒng)地闡述熱激發(fā)免疫的機(jī)制；此外，日本在功能化介質(zhì)方面也取得了很大的進(jìn)展，通過(guò)對(duì)磁納米粒子表面進(jìn)行功能化修飾[3]和電荷改變[4]達(dá)到靶向的目的，合成磁納米復(fù)合介質(zhì)如載藥磁性脂質(zhì)體[5]以進(jìn)行聯(lián)合治療[6]等。

3.美國(guó)

美國(guó)是實(shí)力雄厚的工業(yè)國(guó)家，在腫瘤磁感應(yīng)治療領(lǐng)域也處于領(lǐng)先地位，在1992年就進(jìn)行了熱籽磁感應(yīng)治療的臨床試驗(yàn)。熱籽磁感應(yīng)治療聯(lián)合放化療是美國(guó)磁感應(yīng)治療發(fā)展的特色，近年隨著納米技術(shù)的興起，納米磁感應(yīng)治療技術(shù)在美國(guó)也得到極大發(fā)展。美國(guó)堪薩斯大學(xué)將多巴胺甘油醇修飾的納米四氧化三鐵[7]作為介質(zhì)用于惡心黑色素瘤的治療，取得了較好的前期結(jié)果；此外，美國(guó)還對(duì)腫瘤磁感應(yīng)治療臨床應(yīng)用進(jìn)行了較為系統(tǒng)的分析，論證了磁感應(yīng)治療將會(huì)解決許多腫瘤治療目前存在的問(wèn)題[8]。2008年，美國(guó)Oncologic公司和Triton Bio- -Systems公司合并組成了Aduro BioTech公司，專門從事納米磁感應(yīng)治療技術(shù)的研發(fā)，期望能在實(shí)體瘤治療技術(shù)方面取得突破，但目前還未見其臨床試驗(yàn)報(bào)道。2010年，達(dá)特茅斯大學(xué)癌癥納米研究中心獲得美國(guó)國(guó)家癌癥中心(NCI)1280萬(wàn)美元的資助，專門用于腫瘤納米磁感應(yīng)治療技術(shù)的研發(fā)，預(yù)期在5年內(nèi)取得階段性的成果。

4.英國(guó)

有鑒于在過(guò)去的30年里，肺癌的存活率并未得到提高，倫敦大學(xué)癌癥研究中心正致力于開發(fā)腫瘤納米磁感應(yīng)治療技術(shù)，使之能用于放化療無(wú)效后的肺癌的治療。由于氧化鐵納米顆粒極易排除體外，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)將其用于人體，設(shè)計(jì)采用抗體或骨髓肝細(xì)胞與磁性納米粒子結(jié)合以增強(qiáng)磁性納米粒子與肺癌細(xì)胞的親和性，并采用外部磁靶向技術(shù)進(jìn)一步提高其在肺癌細(xì)胞中的聚集程度，在外部交變磁場(chǎng)下使肺癌組織溫度上升至42～43℃，從而殺死肺癌細(xì)胞。英國(guó)研究理事會(huì)已經(jīng)通過(guò)給予該項(xiàng)目160萬(wàn)英鎊的資助，保障其在3年內(nèi)完成系統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，然后進(jìn)入臨床試驗(yàn)，泰晤士報(bào)2009年對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行了報(bào)道，對(duì)其在肺癌治療中發(fā)揮重大作用寄予厚望。

5.以色列

2008年，以色列特拉維夫大學(xué)Iddo M.Gescheit等提出了利用磁性納米粒子對(duì)腫瘤進(jìn)行檢測(cè)和治療的研究計(jì)劃，計(jì)劃提出采用腫瘤抗體修飾的磁性納米粒子，采用瘤內(nèi)直接注射或靜脈注射的方法，使之在體內(nèi)能特異性地與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，在交變磁場(chǎng)下磁性納米粒子產(chǎn)熱，一方面可以通過(guò)熱成像來(lái)確定腫瘤的位置，一方面利用磁性納米粒子產(chǎn)生的熱殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療的目的(Iddo M. Gescheit,Moshe Ben-David, Israel Gannot et al.A Proposed Method for Thermal Specific Bioimaging and Therapy Technique for Diagnosis and Treatment of Malignant Tumors by Using Magnetic Nanoparticles. Advances in Optical Technologies Volume 2008 (2008), Article ID 275080。 7 pages doi:10.1155/2008/ 275080)。該復(fù)合磁性納米粒子已獲得美國(guó)FDA認(rèn)可，而且，該復(fù)合納米粒子可根據(jù)腫瘤類型的不同改變抗體種類，從理論上適用于所有腫瘤的治療。目前，該技術(shù)正在進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，有望在2年內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為該技術(shù)將成為未來(lái)腫瘤治療的主要手段！

6.中國(guó)

我國(guó)清華大學(xué)、東南大學(xué)、上海交大等也正在積極地進(jìn)行功能化磁納米粒子的研究。清華大學(xué)研制出以葉酸作為靶向基團(tuán)，磁共振成像及磁感應(yīng)熱療介質(zhì)功能為一體的功能磁納米粒子，并在磁納米材料的生物安全性、靶向性和療效等方面做了大量的系統(tǒng)研究。目前，清華大學(xué)的磁性納米材料已進(jìn)入臨床前研究階段，且清華大學(xué)已經(jīng)研發(fā)出了系統(tǒng)的磁感應(yīng)治療設(shè)備，其第一步以熱籽作為介質(zhì)，以軟組織腫瘤作為適應(yīng)證的磁感應(yīng)治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)下一步將開始以靶向磁流體為介質(zhì)的腫瘤磁感應(yīng)治療臨床試驗(yàn)。

在目前腫瘤治療新技術(shù)領(lǐng)域，納米技術(shù)被很多研究者認(rèn)為是未來(lái)攻克癌癥難題的希望，腫瘤納米磁感應(yīng)治療率先將納米技術(shù)應(yīng)用到臨床，展現(xiàn)了巨大的潛力。因此，在目前的腫瘤磁感應(yīng)技術(shù)的發(fā)展中，納米介質(zhì)的研發(fā)是各國(guó)發(fā)展的重點(diǎn)，意大利合成了澡酸鹽磁性載藥磁性納米粒子[9]，具有生物相容性好、可降解的特點(diǎn)，可用于磁感應(yīng)熱化療；西班牙合成磁性載藥脂質(zhì)體[10]，研究其磁靶向藥物傳遞，局部磁感應(yīng)熱療和磁共振成像方面的應(yīng)用。納米介質(zhì)的研發(fā)朝著生物相容性好，功能化（靶向、成像等[11、12]），自控溫[13、14]方向發(fā)展。此外，法國(guó)和英國(guó)[15～17]還發(fā)現(xiàn)納米介質(zhì)可以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)熱療的效果，可在進(jìn)一步增強(qiáng)療效的同時(shí)降低對(duì)正常細(xì)胞和組織的損傷，從而降低副作用。新型磁性納米介質(zhì)不斷出現(xiàn)[18～20]，其具有更好的磁學(xué)性能和分散性，為腫瘤磁感應(yīng)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展奠定了基礎(chǔ)[21]。可以預(yù)見，在不遠(yuǎn)的未來(lái)，納米磁感應(yīng)技術(shù)將給腫瘤治療帶來(lái)革命性的變化[22]。

7.結(jié)語(yǔ)

醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)是一個(gè)科技含量高、附加值 高，具有可持續(xù)發(fā)展?jié)摿Φ男袠I(yè)，它的發(fā)展水平直接反映了一個(gè)國(guó)家的科技水平，但長(zhǎng)期以來(lái)，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家依靠先發(fā)優(yōu)勢(shì)幾乎壟斷了我國(guó)乃至世界的高端醫(yī)療設(shè)備市場(chǎng)，我國(guó)的醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展長(zhǎng)期在低水平徘徊。腫瘤納米磁感應(yīng)治療是一種全新的腫瘤技術(shù)，有望成為未來(lái)腫瘤治療的主流方法，清華大學(xué)自主研發(fā)的、具有世界先進(jìn)水平的腫瘤磁感應(yīng)治療系統(tǒng)在2010年進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，其有可能成為我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)趕超發(fā)達(dá)國(guó)家的一個(gè)契機(jī)。

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