原發(fā)性肺癌胃腸道轉移2例報道并文獻復習

王玉艷 安彤同 楊鷺 王志杰 卓明磊 段建春 王潔 吳梅娜

原發(fā)性肺癌轉移到胃腸道并不常見，文獻報道的發(fā)生率差異很大，從10%-14%[1,2]至0.5%-2%[3,4]不等，這一差異主要與檢查手段（包括內鏡、外科手術和尸檢）不同有關。原發(fā)性肺癌的胃腸道轉移為血行播散，其發(fā)生提示疾病晚期且預后不佳。一般分為癥狀性或無癥狀性，大部分在原發(fā)性肺癌確診后發(fā)現(xiàn)，以消化道轉移癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌極少見，診斷難度大，僅偶見文獻[5]報道。由于臨床上缺乏特異性的影像學及內鏡下表現(xiàn)[6,7]，已診斷原發(fā)性肺癌的患者一旦出現(xiàn)腹部癥狀應高度懷疑是否存在胃腸道轉移，并進行病理檢查證實。本文報道的2例患者均發(fā)生于原發(fā)性肺癌確診之后，在治療后復查時發(fā)現(xiàn)，以下將進行詳細報告。

1 病例1

患者，男，71歲，主因“發(fā)現(xiàn)右腋下腫物1年余，咳嗽、咳血9個月”于2010年2月入院。入院前1年余自行觸摸及右腋下腫物，9個月前出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血，胸部CT提示：右上肺周圍型腫物，伴右側肺門、縱隔淋巴結腫大，右腋窩淋巴結腫大。2010年1月7日行右腋窩淋巴結穿刺活檢，病理示：低分化腺癌浸潤。免疫組化結果：CK-7（+），CK20（-），Napsin A（+），TTF-1（+），符合原發(fā)性肺腺癌轉移。完善分期檢查，明確診斷：右肺上葉周圍型低分化腺癌IV期T3N2M1侵及胸壁右側肺門、縱隔淋巴結轉移右腋窩淋巴結轉移。既往：慢性支氣管炎病史10余年，吸煙史40年，20支/天，弟弟患“肺癌”。于2010年1月21日開始行一線吉西他濱+卡鉑序貫口服特羅凱治療3周期（入組FAST-ACT2臨床試驗），2周期評效穩(wěn)定（stable disease, SD），3周期確認療效復查胸部CT示右肺內新發(fā)結節(jié)，評效進展（progressive disease, PD）。2010年4月?lián)Q二線多西他賽化療2周期，復查評效：CEA升高，胸部CT提示肺內病變SD，腹部CT提示“胃體后壁結節(jié)25 mm×17 mm，凸向胃腔”（圖1A），同時查便潛血陽性。無明顯消化道癥狀，于2010年6月行胃鏡檢查病理示：（胃底粘膜）可見中低分化腺癌浸潤（圖1B），免疫組化結果：CK-7（+），CK20（-），Napsin A（+），TTF-1（+），符合原發(fā)性肺癌轉移，考慮疾病進展。2010年6月?lián)Q三線培美曲塞化療6周期，2、4、6周期評效均為SD（肺內、腋下淋巴結、腹腔淋巴結），患者停止治療，定期復查隨訪。目前一般情況良好，ECOG 1級。

2 病例2

圖1 病例1腹部CT及胃鏡胃黏膜活檢病理表現(xiàn)。A：腹部增強CT示胃體后壁結節(jié)（箭頭所示）；B：胃鏡下胃黏膜活檢示低分化腺癌。Fig 1 Abdomen CT scan and gastroscopic biopsy of case 1. A: Abdomen CT scan showed a nodular in gastric posterial wall； B: Mucosal biopsy by gastroscopy showed low differentiated adenocarcinoma.

圖2 病例2腹部CT及腹腔鏡腫物活檢病理表現(xiàn)。A：腹部增強CT示小腸腸壁增厚并腸系膜腫物（箭頭所示）；B：腹腔鏡腹腔腫物活檢示中分化鱗癌。Fig 2 Abdomen CT scan and laparoscopic mass biopsy of case 2. A: Abdomen CT scan showed thickening small intestinal wall and mesenteric mass； B: Laparoscopic mass biopsy showed middifferentiated squemous cell carcinoma.

患者，男，52歲，主因“間斷咳嗽咳血1年余”于2010年4月入院。入院前1年余無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳血，外院行氣管鏡病理及分期檢查，明確診斷為：左肺中心型中分化鱗癌IIIb T4N2M0侵及左肺動脈左肺門、縱隔淋巴結轉移。既往2型糖尿病史4年余，吸煙史30年，20支/天，已戒1年，父死于“肺癌”，哥哥患“喉癌”。于2009年8月10日始行同步放化療，放療總劑量GTV 70 Gy/35f，同步化療方案為多西他賽+順鉑2周期，評效為SD，未再治療。2010年4月22日出現(xiàn)腫瘤標記物（NSE、CYFRA21-1、SCC）升高，復查PET-CT發(fā)現(xiàn)“左腎實質新發(fā)不規(guī)則高代謝腫塊，左上腹小腸壁高代謝病灶”，腹部CT示“小腸腸壁增厚并腸系膜腫物，左腎彌漫浸潤性占位”（圖2A）。于2010年5月6日左腎穿刺活檢病理示“中分化鱗癌”。2010年5月26日行腹腔鏡下腹腔腫物活檢病理示“纖維組織中可見中分化鱗癌細胞浸潤，符合肺癌轉移（圖2B）”。2010年6月始行二線吉西他濱化療2周期，評效為PD?；颊咭话闱闆r較差，ECOG 2級，進食差，腹痛明顯，建議換厄洛替尼治療，但患者放棄進一步抗腫瘤治療，2011年2月13日死于腫瘤進展導致的呼吸衰竭。

3 討論

1942年Oschner和DeBakey首先報告了3,047例原發(fā)性肺癌患者的尸檢標本，胃腸道受累131例，總發(fā)生率為4.3%[8]。繼之，1982年Cancer上發(fā)表了一項研究[9]，回顧了423例原發(fā)性肺癌患者的尸檢資料，發(fā)現(xiàn)胃腸道轉移者58例（14%），食管是最常見的受累部位（33例），中段發(fā)生最多（16例，49%），其中14例為腫瘤直接侵犯。1996年日本Saitama腫瘤中心[4]通過手術或解剖證實，1,635例原發(fā)性肺癌消化道（食管除外）轉移者30例（7例生前診斷，23例死后確診），總體發(fā)生率為1.8%，不同部位轉移發(fā)生率為小腸1.1%，胃0.4%，結腸0.5%。同樣，2007年意大利的研究也發(fā)現(xiàn)胃腸道轉移中小腸是最常見的轉移部位，占67%（12/18），其次為胃占22%（4/18），大腸最少為11%（2/18）[5]。2009年韓國的研究也通過CT檢查發(fā)現(xiàn)肺癌常見的胃腸道轉移部位依次為小腸占84%（n=26），胃占10%（n=3）和結腸占6%（n =2）[3]。

從大體形態(tài)上來說，原發(fā)性肺癌轉移到消化道常表現(xiàn)為腸道多灶性受累，缺乏組織學過渡區(qū)。在組織學上，其形態(tài)與原發(fā)腫瘤一致，并具有相應的特異性免疫組化表現(xiàn)，如TTF-1、CK7陽性，而CDX2、CK20陰性[10]。不同組織類型轉移到胃腸道的原發(fā)性肺癌中，既往認為最常發(fā)生的組織類型為鱗狀細胞癌33%（19/58），其次為大細胞癌29%（17/58）和燕麥細胞癌19%（11/58）[9]，但近期文獻報告分化差的大細胞未分化癌和腺癌更為常見，日本1996年的研究[4]發(fā)現(xiàn)大細胞癌轉移最多占3.7%（11/30），其次為腺癌占2.3%（7/30）和小細胞癌占1.7%（5/30），鱗癌最少為0.7%（2/30）。2007年Rossi等[5]報告的以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的回顧性研究總結了18例通過活檢證實為原發(fā)性肺癌轉移到胃腸道的患者資料，所有標本均進行了TTF-1、CDX2、CK7、CK20等標志物的免疫組化染色。10例為大細胞未分化癌（56%），8例為腺癌（44%）。免疫組化CK7陽性率為100%（18/18），TTF-1陽性率為89%（16/18）；2例TTF-1陰性的患者均為大細胞未分化癌；CK20和CDX2均為陰性。

大部分原發(fā)性肺癌患者發(fā)生胃腸道轉移時無癥狀，有癥狀的患者最常見的表現(xiàn)為吞咽困難，特別是胃腸道近端（食管、胃）受累，累及到遠端胃腸道（小腸、大腸）時最常見表現(xiàn)為疼痛[9]。Hillenbrand等[2]的報道發(fā)現(xiàn)58例原發(fā)性肺癌腸道轉移者最常見的臨床表現(xiàn)為穿孔34例（59%），其次為梗阻17例（29%）和出血6例（10%），無癥狀者1例（2%）。腸套疊不常見，僅印度有1例個案報告[11]。韓國的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)31例患者中腸套疊7例（23%）、腸穿孔6例（19%）和腸梗阻4例（13%），無癥狀者14例（45%）[3]。

就輔助檢查而言，CT是較為常用的檢查方法。2009年韓國的研究中31例肺癌胃腸道轉移患者CT表現(xiàn)分別為管壁增厚（n=14）、腔內息肉樣腫物（n=14）和外生型腫物（n=3）。這些病灶密度不一，等密度者19例，低密度者7例，高密度者5例。便潛血試驗也是有效的輔助檢查手段，進行性腹痛且便潛血持續(xù)陽性時消化道轉移的發(fā)生率較高，而確診仍要靠內窺鏡或手術活檢[3]。

我國1984年-2010年間先后有4篇相關文獻[12-15]共報告了8例原發(fā)性肺癌發(fā)生小腸轉移的病例，其中肺腺癌2例，小細胞癌1例，鱗狀細胞癌3例，大細胞未分化癌2例。患者均為男性，平均年齡70歲，大部分合并腸梗阻。

肺癌患者胃腸道轉移預后極差。韓國2009年的報道胃腸道轉移確診后中位生存期為96.5 d，其中1例患者進行胃腸道轉移病灶姑息切除術及原發(fā)肺癌根治術，并給予術后化療存活5年未復發(fā)，提示在嚴格選擇的患者中手術是具有潛在治愈可能的手段[3]。Rossi等[5]報告的14例患者大部分在短期內死亡，中位隨訪時間為3個月（1個月-14個月），其中2例發(fā)生多部位轉移后仍存活；2例消化道為唯一轉移部位，接受了肺葉切除術和化療后長期存活且無相關癥狀。日本報道出現(xiàn)消化道癥狀后患者中位生存期僅為49 d，5例患者消化道轉移為直接死因[4]。我國報告的幾例小腸轉移患者平均生存期僅為4周-8周[12-15]，隨訪情況為：術后存活1個月、2個月、4個月的患者分別為1例、2例和1例；1例術后存活超過2年，3例生存期不詳。

本研究中2例患者均為無癥狀性，均經(jīng)病理證實，免疫組化結果與原發(fā)肺癌一致，治療上予全身化療和局部對癥治療，1例腫瘤控制穩(wěn)定，1例確診后化療無效進展死亡。

總之，盡管肺癌胃腸道轉移與遠期預后不良有關，但轉移灶姑息切除+肺原發(fā)腫瘤切除術聯(lián)合化療可能使某些孤立性胃腸道轉移患者獲得較好的療效和較長生存。對臨床和病理科醫(yī)生而言，結合本研究并文獻復習，我們提出以下建議：（1）在診斷胃腸道惡性腫瘤時需警惕肺轉移性癌的可能；（2）形態(tài)學上不常見的胃腸道未分化癌，提示可能為轉移性癌，建議利用胃腸道和肺癌常見的特異性標志物進行免疫組化染色鑒別，包括TTF-1、CDX2、CK7和CK20等；（3）肺癌胃腸道轉移為彌漫性血行轉移，提示疾病晚期，但全面分期檢查顯示為胃腸道單臟器孤立性轉移病灶，且原發(fā)肺癌（非小細胞肺癌）系可完全性手術切除的患者（T1,2N0,1M0），可考慮行胃腸道轉移病灶和肺原發(fā)病灶的手術切除，隨后全身化療可能改善患者的預后、延長生存期，對此尚需進一步研究證實。