晚期非小細胞肺癌初始治療后再次應用EGFR-TKI的療效觀察

安彤同 黃真 王玉艷 王志杰 白樺 王潔

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）已經(jīng)成為晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）不可或缺的治療方法?；贗SEL和BR21等前瞻性臨床研究結(jié)果[1,2]，EGFR-TKI被推薦為中國晚期NSCLC化療失敗后的標準二三線治療方案[3,4]；而近年來系列有關(guān)一線標準化療與EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）頭對頭比較的III期前瞻、多中心隨機臨床研究證明在EGFR突變的患者，一線EGFR-TKI治療的療效和無病進展生存時間顯著優(yōu)于化療[5,6]。EGFR突變是EGFR-TKI療效的強有力預測因子[6,7]，而KRAS突變被認為是EGFR-TKI治療的不敏感的指標，盡管其循證醫(yī)學證據(jù)不如EGFR突變充分[8,9]。

在非選擇性患者人群中，EGFR-TKI有效率約為30%-35%，選擇性患者（EGFR突變者）有效率可達70%-80%[5]。初始治療有效的患者，治療過程中無一例外均面臨因耐藥而致的治療失敗。對此部分患者，尤其EGFR-TKI二三線治療失敗或體力狀況（phsical status, PS）評分差的患者，目前尚無標準的治療方案。在治程中能否再次使用EGFR-TKI，及其最佳的應用時間點是目前的關(guān)注熱點。本研究回顧性分析了在TKI初始治療NSCLC失敗后，再次應用TKI的臨床治療意義。

1 材料與方法

1.1 病例收集 本研究回顧性的分析了2005年6月-2010年9月，在北京腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)科接受治療的71例經(jīng)病理或細胞學確診為晚期（IIIb期、IV期）或術(shù)后轉(zhuǎn)移復發(fā)的NSCLC患者，經(jīng)初始TKI（吉非替尼、厄洛替尼）治療后疾病進展，再次使用TKI治療的情況。其中11例（15.5%）患者TKI作為一線治療，其余為二三線治療。所有患者均在隨后接受了再次TKI治療。71例患者中，吉非替尼治療后再次應用厄洛替尼者56例（78.9%），吉非替尼治療后再次應用吉非替尼者9例（12.7%），厄洛替尼治療后再次應用吉非替尼者5例（7.0%），厄洛替尼治療后再次應用厄洛替尼者1例（1.4%）。

無論初始治療，還是再次應用，吉非替尼的用法均為250 mg/d，厄洛替尼用法為150 mg/d。療效評價依據(jù)RECIST標準，無進展生存期（progression-free-survival,PFS）定義為從開始治療至疾病進展。對于TKI療效的評價，除服藥第一個月評效外，此后每兩個月進行一次評效。

1.2 患者特征 全組患者臨床病理特征包括性別、年齡、細胞類型、吸煙狀況、基因突變、影像學資料（表1）。不吸煙定義為一生中吸煙數(shù)少于100支。確診日期、既往化療方案及療效均已記錄。肺癌的分類依據(jù)WHO標準。所有患者均有組織或/和細胞學診斷。

1.3 EGFR及KRAS突變分析 在71例患者中，62例有組織標本者并進行了EGFR突變分析，32例進行了KRAS突變分析。腫瘤標本來源包括：手術(shù)標本、活檢標本、胸水細胞學標本。EGFR19、21外顯子突變和KRAS突變的檢測方法為變性高效液相色譜法（denaturing high performance liquid chromatography, DHPLC）[9]。突變的檢測均于初次應用TKI前完成。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS軟件進行統(tǒng)計分析，應用卡方檢驗比較緩解率和疾病控制率，采用單因素及多因素COX回歸評價患者基線特征與預后之間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 患者治療情況 初始與再次應用EGFR-TKI的中位間隔時間為3個月。11例患者應用TKI作為一線治療，43例患者于再次TKI治療前接受化療，中位化療周期數(shù)為2，方案主要包括吉西他濱+順鉑（卡鉑），培美曲塞+順鉑（卡鉑），吉西他濱、多西紫杉醇、培美曲塞單藥等。19例患者在初始TKI進展后，立即接受二次TKI治療。

2.2 初始TKI治療患者EGFR突變狀況與療效分析 初始TKI治療的患者中，部分緩解（partial response, PR）為36.6%，穩(wěn)定（stable disease, SD）為40.8%，疾病進展（progressive disease, PD）為22.5%，疾病控制率（disease contral rate, DCR）為77.4%（表2）。表3顯示了初始應用TKI的有效率與EGFR突變的關(guān)系。35例患者存在EGFR突變，初始應用TKI的療效：PR為54.3%，SD為31.4%，PD為14.3%，DCR為85.7%。27例患者無EGFR敏感突變，初始應用TKI的療效：PR為22.2%，SD為44.4%，PD為33.3%，DCR為66.6%。初始應用TKI的緩解率在EGFR突變陰性和陽性的患者中差別明顯（54.3% vs 22.2%, P=0.011），DCR兩者無明顯差別（85.7% vs 66.6%,P=0.124）。

2.3 再次應用TKI治療患者EGFR突變狀況與療效分析再次應用TKI的患者中，PR為7%，SD為36.6%，PD為56.3%，DCR為43.7%（表2）。表4顯示了再次應用TKI的有效率與EGFR突變的關(guān)系。35例患者存在EGFR突變，再次應用TKI的療效：PR為5.7%，SD為45.7%，PD為48.6%，DCR為51.4%。27例患者無EGFR突變，再次應用TKI的療效：PR為11.1 %，SD為44.4%，PD為44.4%，DCR為55.5%。再次應用TKI的緩解率及DCR在EGFR突變陰性和陽性的患者中均無明顯差別（5.7% vs 11.1%, P=0.788；51.4% vs 55.5%, P=0.849）。

43例患者于再次TKI治療前接受了化療，28例患者未接受化療。兩組患者再次應用TKI的DCR分別為53.5%和39.3%，無統(tǒng)計學差異（P=0.286）。兩次TKI間隔時間按是否≥3個月分為兩組，間隔時間＜3個月的患者33例，間隔時間≥3個月的患者38例，DCR分別為33.3%（11例）和65.8%（25例），兩者比較有統(tǒng)計學差異（P=0.006）。

表1 本研究納入的患者特征Tab 1 Characteristics of patients included in this study

2.4 再次應用TKI的PFS 全組中位PFS為2個月，其中PFS＞3個月的患者26例（36.6%）。比較性別、病理類型、吸煙史、EGFR突變及KRAS突變的狀況，以及初始應用TKI的療效及緩解期，兩次TKI的間隔，間隔期是否應用化療等因素對PFS的影響，我們發(fā)現(xiàn)，在多因素分析中，上述各項均無意義。通過單因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，EGFR 21外顯子突變、初始TKI緩解期≥6個月、兩次TKI間隔期≥3個月的患者具有更長的PFS（圖1），P值分別為0.034、0.013和0.046。

3 討論

EGFR-TKI治療失敗后的后續(xù)治療選擇是目前的焦點與熱點。本研究回顧性分析71例初始EGFR-TKI治療后，再次應用EGFR-TKI的臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)43.6%的患者再次應用TKI仍可獲得疾病控制，其中PR為7%，SD為36.6%，中位PFS為2個月。PFS＞3個月的患者達到36.6%。再次應用TKI的有效率和DCR在EGFR突變或野生型的患者中未見差異。兩次TKI間隔≥3個月的患者與＜3個月的患者比較，再次應用TKI具有更好的疾病控制率和更長的無進展生存期。

表2 初始及再次應用TKI的療效Tab 2 Response to initial and retreatment EGFR-TKI

表3 初始應用TKI的療效與EGFR突變的關(guān)系Tab 3 Relationship between initial treatment of TKI and EGFR mutation

表4 再次應用TKI的療效與EGFR突變的關(guān)系Tab 4 Relationship between retreatment of TKI and EGFR mutation

圖1 EGFR 21外顯子突變（A）、初始TKI緩解期≥6個月（B）及兩次TKI間隔期≥3個月（C）對再次應用TKI的影響Fig 1 Influence of Exon 21 mutation (A), progression free survival not less than 6 months (B), the period of time (not less than 3 months) following the termination of the initial TKI treatment (C) to retreatment TKI

既往有關(guān)EGFR-TKI重復治療的文獻[10-12]多為回顧性、小樣本研究（1例-23例）。近期Kyoichi等[13]對11組研究共106例吉非替尼失敗后厄洛替尼治療的患者進行薈萃分析，厄洛替尼治療的PR、SD、DCR分別為9.9%，18.9%和28.8%，有效率高于我們的報道，但DCR較低。我們和Kyoichi等的研究均顯示EGFR-TKI重復治療至少有約30%-40%患者臨床受益。接近于BR21試驗的DCR和PFS（分別為45.0%和2.2個月）。

既往研究無一例外均為初始吉非替尼治療后再次應用厄洛替尼。本研究中吉非替尼治療后再次應用厄洛替尼者仍占多數(shù)（78.9%），但也入組了部分吉非替尼治療后應用吉非替尼（12.7%），厄洛替尼治療后應用吉非替尼（7.0%）和厄洛替尼治療后應用厄洛替尼的患者（1.4%）。對吉非替尼失敗后再次應用厄洛替尼獲益的解釋可能是厄洛替尼血藥濃度顯著高于吉非替尼[14]，且臨床前研究顯示厄洛替尼對部分野生狀態(tài)的細胞亦有一定的抑制作用[15,16]。但我們研究中5例PR者，1例來自于吉非替尼治療失敗后再用吉非替尼的患者。34例疾病得到控制的患者中，有6例來自于非吉非替尼后厄洛替尼的治療組合，因此僅僅用兩種藥物血藥濃度的差異及厄洛替尼對野生狀態(tài)EGFR細胞的作用更強，不足以圓滿解釋EGFR-TKI重復應用有效的機制。本研究大部分病例在兩次TKI治療之間均接受了化療，化療對EGFR突變狀態(tài)有無影響目前尚有爭議，我們的研究顯示化療后EGFR突變發(fā)生了變化，總的趨勢為突變比例下降。化療前后70%的患者EGFR突變狀態(tài)保持不變，30%由陰性轉(zhuǎn)變成陽性或由陽性轉(zhuǎn)變成陰性（文章待發(fā)表），此種轉(zhuǎn)變是否是導致EGFR-TKI重復應用有效的機制之一尚需深入研究。

本研究62例患者進行了EGFR基因的檢測，我們發(fā)現(xiàn)EGFR 21外顯子突變與野生型比較，再次應用TKI有更長的PFS。而以往認為Exon 19突變與TKI的療效有更強的相關(guān)性。我們還發(fā)現(xiàn)，初始TKI緩解期≥6個月，再次應用TKI者有更長的PFS，這和以往的類似報道[10-12]相同。本研究首次報道兩次TKI間隔≥3個月的患者再次應用TKI具有更長的PFS。對于TKI耐藥的機制目前尚不清楚。耐藥基因的變化（包括T790M、c-MET）對重復應用EGFRTKI有無影響目前尚不明確。我們推測，如果患者存在T790M、c-MET變異，再次應用TKI可能無效。

本研究為回顧性分析，目前的類似研究均停留在個案報道和小樣本的回顧性分析上，因此我們期待更多的大樣本前瞻性研究。