妊娠早期孕婦血清PAPP-A水平與妊娠并發(fā)癥的相關(guān)性分析

楊昕 廖燦 江美麗 白雪 陳敏 李東至

（1.廣州醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)V州市婦女兒童醫(yī)療中心 產(chǎn)前診斷中心，廣東 廣州 510623；2.同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院 超聲影像科，上海 200040）

早孕期聯(lián)合篩查已被證實(shí)為篩查唐氏綜合征的有效手段。目前國(guó)際上普遍認(rèn)為，聯(lián)合篩查［母親年齡+胎兒頸后透明層（Nuchal Translucency，NT）+妊娠相關(guān)血清蛋白A（Pregnancy-associated Plasma Protein A，PAPP-A）+人絨毛膜促性腺激素 β（freeβ-human chorionic gonadotrophin，β-HCG）］的檢出率可達(dá)85%～90%［1］。早孕期唐氏篩查在國(guó)內(nèi)也越來(lái)越受到重視，尤其是NT的臨床應(yīng)用大大提高了染色體病的檢出率。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，早孕期血清學(xué)篩查指標(biāo)（如PAPP-A、β-HCG、ADAM12等）對(duì)許多妊娠并發(fā)癥也有一定的預(yù)測(cè)能力，包括妊娠期高血壓綜合征（妊高征）、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、出生低體重兒及妊娠期糖尿病等［2-4］。本研究探討早孕期血清學(xué)篩查指標(biāo)PAPP-A異常與這些妊娠并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性，從而為產(chǎn)科臨床提供科學(xué)、可靠的醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好地為高危孕婦提供產(chǎn)前咨詢。

1 資料與方法

1.1 孕早期唐氏篩查病歷資料 收集2008年1月至2009年12月，在本院產(chǎn)前診斷中心進(jìn)行早孕期唐氏篩查的病例（除外雙胎妊娠、胎兒明顯結(jié)構(gòu)異常的妊娠），篩查方案分為2組，第一組為早孕期血清學(xué)唐氏篩查，篩查孕周為10～13+6周，篩查指標(biāo)包括孕婦年齡、NT、β-hCG和PAPP-A；第二組為結(jié)合胎兒NT的聯(lián)合篩查，篩查孕周為11～13+6周，篩查指標(biāo)包括孕婦年齡、NT、β-hCG和PAPP-A。所有孕婦首先測(cè)量NT值，再于24小時(shí)內(nèi)抽血進(jìn)行血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。所有NT測(cè)量操作醫(yī)生均獲得英國(guó)胎兒基金會(huì)（Fetal Medical Foundation，F(xiàn)MF）資質(zhì)，所用超聲儀器包為Phillips IU22或GE Professional E8。血清學(xué)篩查指標(biāo)采用timeresolved 1234Delfia儀器完成，PAPP-A和β-hCG均采用fluoroimmunoassay kit試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，以校正后的中位數(shù)倍數(shù)表示。唐氏風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用Lifecycle2.0或3.0軟件計(jì)算。所有血清學(xué)標(biāo)本檢測(cè)于采集后48小時(shí)內(nèi)完成，孕婦于一周內(nèi)得到篩查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果。

1.2 妊娠并發(fā)癥及定義 先兆流產(chǎn)定義為妊娠28周前出現(xiàn)少量陰道流血和（或）下腹疼痛、宮口未開、胎膜未破、妊娠物尚未排出、子宮大小與停經(jīng)周數(shù)相符者；自然流產(chǎn)是指妊娠在28周前自行終止，胎兒體重＜1 000g者（《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》第二版）；妊娠期高血壓綜合征定義為妊娠20周以后發(fā)生的高血壓、蛋白尿、浮腫，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)抽搐和昏迷者（1996年高等醫(yī)藥院校《婦產(chǎn)科學(xué)》第四版）；妊娠期糖尿病定義為妊娠期發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖耐量異常引起的高血糖，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》第二版）時(shí)可診斷妊娠期糖尿病，未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者，則稱為妊娠期糖耐量異常（IGT）。

1.3 病例隨訪 隨訪方式主要為電話隨訪和住院分娩病歷隨訪，外院分娩的產(chǎn)婦主要以電話隨訪為主，本院分娩的產(chǎn)婦則主要以電話隨訪和病歷隨訪為主。隨訪的內(nèi)容包括：①有無(wú)先兆流產(chǎn)；②有無(wú)自然流產(chǎn)；③妊娠期有無(wú)并發(fā)癥（包括妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒宮內(nèi)窘迫及胎膜早破）；④分娩時(shí)間、方式及分娩孕周；⑤分娩時(shí)胎兒體重；⑥胎兒出生后有無(wú)結(jié)構(gòu)畸形及智力發(fā)育障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS16.0及Graphpad Prism 5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。出現(xiàn)妊娠期并發(fā)癥病例與正常對(duì)照病例的PAPP-A中位值比較采用兩樣本比較t檢驗(yàn)分析，受試者特征曲線（Receiver operating characteristic curve ROC）描述PAPP-A對(duì)不同妊娠期并發(fā)癥的診斷敏感性和特異性評(píng)估，曲線下面積（Area under ROC Curve，AUC）值越大，表明診斷價(jià)值越高。計(jì)算正常對(duì)照組PAPP-A的5th及10th百分位數(shù)值。采用chisquare統(tǒng)計(jì)低PAPP-A與妊娠并發(fā)癥的相關(guān)性。P值小于0.05定義為統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 研究期間符合條件的孕婦7 356例，母親年齡17.9～46.4歲，平均28.4歲，篩查孕周63～97天，平均90天。PAPP-A中位數(shù)值1.1MOM（0.05～28.7MOM）。成功隨訪5 113例，隨訪率69.5%。

2.2 隨訪資料 在隨訪成功的5 113例病例中，自然流產(chǎn)106（2.1%）例，先兆流產(chǎn)98（1.9%）例，妊高征74（1.4%）例，妊娠期糖尿病148（2.9%）例，妊娠期糖耐量異常237（4.6%）例。

2.3 PAPP-A水平與妊娠并發(fā)癥的相關(guān)性

2.3.1 正常對(duì)照組 在5 113例隨訪的病例中，2 443例（47.8%）唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)，超聲篩查未見結(jié)構(gòu)異常，無(wú)妊娠期并發(fā)癥，出生體重在正常范圍，生后3個(gè)月隨訪新生兒正常。本研究中將此部分病例作為正常對(duì)照組。

2.3.2 妊娠并發(fā)癥組 為發(fā)生先兆流產(chǎn)、自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病或妊娠期糖耐量異常的病例。

2.3.3 PAPP-A水平在2組的比較 早孕期PAPP-A值與自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓綜合征、妊娠期糖尿病、妊娠期糖耐量異常有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（見圖1）。ROC曲線分析提示低PAPP-A對(duì)自然流產(chǎn)、妊高征和妊娠期糖尿病的陽(yáng)性預(yù)測(cè)意義較大（見圖2），AUC分別為0.6545（P＜0.0001），0.6410（P＜0.0001）和0.6458（P＜0.0001），而對(duì)先兆流產(chǎn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)意義較小。2 443例正常對(duì)照組PAPP-A中位數(shù)值為1.215（0.01～10.20），分別計(jì)算第5和第10百分位數(shù)值，以此作為切割值對(duì)病例組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)PAPP-A值低于5th（0.46MOM）或10th（0.58MOM）時(shí)，早孕期自然流產(chǎn)、妊娠期糖尿病及妊娠期糖耐量異常的發(fā)生率均明顯升高（P＜0.01），而對(duì)于妊高征的發(fā)生率未見顯著性升高（見表1）。

圖1 妊娠期并發(fā)癥與正常對(duì)照組早孕期PAPP-A中位數(shù)值差異比較

3 討論

PAPP-A由胎盤滋養(yǎng)層產(chǎn)生，主要由絨毛膜外細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生［5］。這種蛋白酶為一種類胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）結(jié)合蛋白4及5。PAPP-A能夠協(xié)助IGF從這些結(jié)合蛋白中釋放出來(lái)，因此其能夠和細(xì)胞受體自由結(jié)合。IGF在滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入生長(zhǎng)的過(guò)程中起著非常重要的作用，其在胎盤血管及胎盤床形成的早期階段扮演著重要的角色，IGF水平降低會(huì)直接導(dǎo)致胎盤的功能不足，從而影響妊娠結(jié)局。因此，很多文獻(xiàn)報(bào)道低水平的PAPP-A與自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、妊娠期高血壓、及胎兒宮內(nèi)死亡、早產(chǎn)等多種妊娠并發(fā)癥有關(guān)。

為了進(jìn)一步探索唐氏篩查的生化指標(biāo)異常與妊娠結(jié)局的關(guān)系，本研究也報(bào)道了孕早期PAPP-A水平與自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期糖耐量異常等妊娠并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠并發(fā)癥組PAPP-A水平與正常對(duì)照組之間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明在中國(guó)南方人群中，早孕期低水平PAPP-A對(duì)產(chǎn)科臨床具有指導(dǎo)意義，這與其他中心報(bào)道的結(jié)論相一致［6-8］。為了更深入地探討PAPP-A對(duì)妊娠期并發(fā)癥篩查的靈敏性和特異性，本研究利用ROC曲線對(duì)不同的妊娠并發(fā)癥組分別進(jìn)行分析，未能找到具有診斷意義的PAPPA切割值，但證實(shí)了低PAPP-A水平對(duì)上述妊娠并發(fā)癥具有早孕期篩查的臨床價(jià)值。2000年，Ong等［9］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PAPP-A水平低于0.25MOM，發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（RR=8.76，P=0.0001）。本研究中，當(dāng)PAPP-A低于5th及10th百分位數(shù)時(shí)，自然流產(chǎn)的發(fā)生率顯著升高（P=0.0001，OR=3.796；P=0.01，OR=2.303），而對(duì)于發(fā)生先兆流產(chǎn)的病例，未發(fā)現(xiàn)此統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P=0.25）。

圖2 孕早期不同PAPP-A水平對(duì)常見妊娠并發(fā)癥的篩查敏感性與特異性分析

表1 低PAPP-A中位數(shù)值（小于5th及10th百分位數(shù)）妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率分析比較

在對(duì)妊高征的研究中，ROC曲線分析提示低PAPP-A與其有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＜0.0001），但以5th及10th百分位數(shù)值進(jìn)行分組，未發(fā)現(xiàn)其作為篩查的能力。Yaron等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，低水平的PAPP-A與發(fā)生蛋白尿的妊高征有顯著相關(guān)性，但在未發(fā)生蛋白尿的病例組中，PAPP-A水平并未發(fā)現(xiàn)明顯降低。本研究由于樣本量較少，無(wú)法進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)不同臨床分期的妊高征與低水平PAPP-A的相關(guān)性，有待病例的進(jìn)一步積累分析。

低PAPP-A與妊娠期糖尿病的相關(guān)性已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道［11，12］。在本研究中，妊娠期糖尿病組的PAPP-A水平明顯低于正常對(duì)照組（P＜0.0001），雖然ROC曲線分析并未找到具臨床診斷意義的切割值，但ROC曲線下面積仍可看到PAPP-A水平與妊娠期糖尿病的相關(guān)性較強(qiáng)（AUC=0.6458，P＜0.0001），提示PAPP-A可作為妊娠期糖尿病較好的早孕期篩查指標(biāo)。而在對(duì)妊娠期糖耐量異常的病例分析中，同樣發(fā)現(xiàn)低PAPP-A與糖耐量異常有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，但ROC曲線分析結(jié)果提示其篩查價(jià)值低于妊娠期糖尿病（AUC=0.5902，P＜0.0001）。在以5th及10th百分位數(shù)值進(jìn)行分組比較的結(jié)果同樣提示低PAPP-A與妊娠期糖尿病或糖耐量異常的顯著相關(guān)性。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)早孕期血清學(xué)指標(biāo)PAPP-A降低與多種妊娠期并發(fā)癥存在著顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。這一結(jié)果可能在臨床上為更好的預(yù)防或監(jiān)測(cè)妊娠期并發(fā)癥提供幫助。

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