淺談藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理

張文云 張欣 （天津百特醫(yī)療用品有限公司 天津300402）

0 引言

歷經(jīng)5年修訂、兩次公開(kāi)征求意見(jiàn)并為業(yè)界翹首以待的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱藥品GMP）于2011年3月1日起正式實(shí)施。相對(duì)于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加，充分體現(xiàn)了藥品GMP與時(shí)俱進(jìn)，適應(yīng)國(guó)際的發(fā)展趨勢(shì)。在新版GMP中，適時(shí)引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理新理念，明確要求企業(yè)要建立該管理制度。

風(fēng)險(xiǎn)管理的目的：風(fēng)險(xiǎn)管理是為了評(píng)估、控制、溝通和審核產(chǎn)品及制造過(guò)程中存在的風(fēng)險(xiǎn)。通常需要識(shí)別危害，包括潛在的不良影響，根據(jù)其危害的可能性和嚴(yán)重性，決定采取適當(dāng)、有效的措施來(lái)減輕或控制風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)管理的兩個(gè)基本原理：①風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)并結(jié)合對(duì)病人及環(huán)境的保護(hù)；②風(fēng)險(xiǎn)管理行動(dòng)措施的級(jí)別及過(guò)程文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相對(duì)應(yīng)。

1 風(fēng)險(xiǎn)管理的階段

風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)系統(tǒng)工程，該過(guò)程包括并貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段。

1.1 新產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和研發(fā)

在設(shè)計(jì)和研發(fā)過(guò)程中（質(zhì)量管理要素：設(shè)計(jì)、研發(fā)和生命周期管理），應(yīng)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，以確保我們的產(chǎn)品設(shè)計(jì)和研發(fā)能夠符合相關(guān)法規(guī)，是安全、有效的。

風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程應(yīng)包括：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審、記錄檔案的建立和風(fēng)險(xiǎn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定。藥品生產(chǎn)的變更管理也應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和評(píng)估變更的影響。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)被辨識(shí)后，風(fēng)險(xiǎn)控制措施應(yīng)加以實(shí)施以降低和控制風(fēng)險(xiǎn)。

定期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審應(yīng)包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的輸出/結(jié)果的評(píng)審或監(jiān)督，應(yīng)考慮（適用的）新的知識(shí)、標(biāo)準(zhǔn)和與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)。如適用，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)根據(jù)新的信息和/或數(shù)據(jù)進(jìn)行更新。綜合殘留風(fēng)險(xiǎn)必須是可接受的?？山邮艿娘L(fēng)險(xiǎn)級(jí)別基于很多需考慮的因素且應(yīng)逐項(xiàng)加以識(shí)別判定，使用以往建立的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)作為指導(dǎo)來(lái)判定某些類型的傷害，但風(fēng)險(xiǎn)不能被完全消除。

1.2 生產(chǎn)工藝過(guò)程和測(cè)試控制

在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程應(yīng)實(shí)施以確保超標(biāo)結(jié)果、產(chǎn)品變更、過(guò)程變更或控制變更的風(fēng)險(xiǎn)被辨識(shí)理解，保證產(chǎn)品放行的安全性、有效性。

本階段同樣需要定期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審，其要求同設(shè)計(jì)研發(fā)階段。

1.3 監(jiān)督和改進(jìn)（生產(chǎn)后）

在整個(gè)生產(chǎn)完成后還應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審，產(chǎn)品控制的結(jié)果應(yīng)包括對(duì)存在問(wèn)題或不良事件產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估。

如需要針對(duì)產(chǎn)品或工藝進(jìn)行變更，應(yīng)針對(duì)使用產(chǎn)品的病人、最終用戶、環(huán)境和/或財(cái)產(chǎn)進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)必須要保留所有文件記錄。

在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理文件中應(yīng)明確必須包含所收集的投訴處理情況、不良事件、與產(chǎn)品相關(guān)的新技術(shù)及實(shí)際數(shù)據(jù)等相關(guān)問(wèn)題和信息。

在監(jiān)督和改進(jìn)階段應(yīng)定期回顧從顧客及病人處獲得的信息、數(shù)據(jù)，以確定是否對(duì)產(chǎn)品安全有影響。如有必要可重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)范圍和已被辨識(shí)的風(fēng)險(xiǎn)影響。必要時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)根據(jù)新的信息和/或數(shù)據(jù)進(jìn)行更新。

FMEA失敗模式分析是風(fēng)險(xiǎn)管理的常用工具。它是在設(shè)計(jì)或流程實(shí)施前對(duì)預(yù)期潛在失敗的一種有條理的分析。失敗的各個(gè)方面被分析，確認(rèn)最有效的改正措施。FMEA項(xiàng)目根據(jù)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)及歷史數(shù)據(jù)，對(duì)不同的潛在失敗定義風(fēng)險(xiǎn)值。其重點(diǎn)是使失敗的可能性或影響最小化。FMEA的原則不因?yàn)槭褂肍MEA的形式而改變，改變的只是其側(cè)重點(diǎn)。有兩個(gè)比較常用的FMEA的實(shí)際應(yīng)用，即系統(tǒng)失敗模式分析和流程失敗模式分析。

2 風(fēng)險(xiǎn)管理的流程

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)以確保受益大于風(fēng)險(xiǎn)，以保護(hù)病人和最終用戶為目的。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相當(dāng)且與發(fā)展的階段相適應(yīng)。一個(gè)完善的過(guò)程應(yīng)綜合考慮與特定的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相對(duì)應(yīng)的所有因素。

2.1 啟動(dòng)

啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)包括以下內(nèi)容：此次風(fēng)險(xiǎn)管理的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、評(píng)估小組成員、產(chǎn)品描述及范圍、背景信息和/或數(shù)據(jù)、可接受風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)等信息。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

一般來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括危險(xiǎn)和危害的辨識(shí)和分析，以及相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中，通常要回答以下3個(gè)基本問(wèn)題：可能發(fā)生的錯(cuò)誤是什么？發(fā)生錯(cuò)誤的可能性是什么？結(jié)果是什么（嚴(yán)重性級(jí)別）？

同時(shí)，以下因素應(yīng)作為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分予以評(píng)估：藥物產(chǎn)品；產(chǎn)品的使用和誤用；生產(chǎn)過(guò)程；類似產(chǎn)品類型的信息；產(chǎn)品實(shí)際或潛在的收益。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)（潛在失敗模式）

風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)是對(duì)識(shí)別與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的危險(xiǎn)或潛在危害信息的系統(tǒng)應(yīng)用。該信息可包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)專家建議和相關(guān)方（包括客戶或其代理人）的關(guān)注點(diǎn)。風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)解答了“可能發(fā)生的錯(cuò)誤是什么？”的問(wèn)題，包括辨識(shí)可能的結(jié)果。它為進(jìn)一步質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估打下基礎(chǔ)。

風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)可通過(guò)FMEA潛在失敗模式對(duì)明確的功能、組分或操作相關(guān)的缺陷、條件及特性進(jìn)行辨識(shí)，它還包括病人使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)在臨床應(yīng)用、病人的癥狀及生產(chǎn)后續(xù)操作過(guò)程中的所有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)分析

風(fēng)險(xiǎn)分析是對(duì)已辨識(shí)的危險(xiǎn)的計(jì)算。它是結(jié)合危害嚴(yán)重性、發(fā)生頻率和可發(fā)現(xiàn)性進(jìn)行定性或定量的過(guò)程。建議使用過(guò)程流程圖、功能圖及魚(yú)骨圖進(jìn)行根源分析。對(duì)于每種失敗模式，列出所有可能導(dǎo)致這種失敗的機(jī)制及原因。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)進(jìn)行分級(jí)管理（見(jiàn)表1～表3）：

表1 按風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性分類

表2 按風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻率分類

2.5 風(fēng)險(xiǎn)控制

風(fēng)險(xiǎn)控制的目的是為降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。用于風(fēng)險(xiǎn)控制的行動(dòng)措施應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的重要性成正比?？紤]風(fēng)險(xiǎn)控制的問(wèn)題應(yīng)包括：風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？何種行動(dòng)措施可以降低或消除風(fēng)險(xiǎn)？所采取的行動(dòng)措施是否在收益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間做到適當(dāng)平衡？作為已辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制的結(jié)果是否會(huì)帶來(lái)新的風(fēng)險(xiǎn)介入？

表3 按可發(fā)現(xiàn)性分類

2.6 風(fēng)險(xiǎn)降低

風(fēng)險(xiǎn)降低是指當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)規(guī)定（可接受）標(biāo)準(zhǔn)時(shí)減輕或避免風(fēng)險(xiǎn)所采取的行動(dòng)。風(fēng)險(xiǎn)降低可包括降低危害嚴(yán)重性和可能性的措施，或提高可發(fā)現(xiàn)性。如需要，這些措施應(yīng)列入合適的計(jì)劃中（如臨床、非臨床、全球法規(guī)和/或藥物發(fā)展計(jì)劃）。

風(fēng)險(xiǎn)降低測(cè)量的實(shí)施可能引入新的風(fēng)險(xiǎn)或增加其他已存在風(fēng)險(xiǎn)的重要性。因而，需要再次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以辨識(shí)和評(píng)價(jià)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低過(guò)程中其他任何可能的風(fēng)險(xiǎn)變化。

在這些行動(dòng)措施完成后，對(duì)于目標(biāo)失敗模式的嚴(yán)重性、發(fā)生率和可發(fā)現(xiàn)性重新評(píng)估，或適當(dāng)采取進(jìn)一步的糾正行動(dòng)。

推薦降低風(fēng)險(xiǎn)措施包括：①降低嚴(yán)重性，改變?cè)O(shè)計(jì)或應(yīng)用/使用；②減少發(fā)生率，改變過(guò)程及/或產(chǎn)品設(shè)計(jì)；③提高可發(fā)現(xiàn)性，提高監(jiān)控只作為臨時(shí)監(jiān)督，重點(diǎn)應(yīng)放在預(yù)防方面。

2.7 風(fēng)險(xiǎn)接受

風(fēng)險(xiǎn)接受是評(píng)估殘余風(fēng)險(xiǎn)的行動(dòng)。風(fēng)險(xiǎn)的可接受水平是依據(jù)許多考慮因素和具體案例情況來(lái)決定的，可使用先前確定的可接受風(fēng)險(xiǎn)水平作為指導(dǎo)。它適用于那些無(wú)法被完全消除的危害風(fēng)險(xiǎn)。

2.8 風(fēng)險(xiǎn)溝通

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制（如降低和接受已辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的決定）應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告中體現(xiàn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)定期更新，及時(shí)反應(yīng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的行動(dòng)措施和所處狀態(tài)。要求所有信息傳遞至風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組的成員。

2.9 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的輸出和結(jié)果應(yīng)經(jīng)評(píng)審和批準(zhǔn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告應(yīng)由負(fù)責(zé)人和FMEA小組成員批準(zhǔn)。

3 結(jié)束語(yǔ)

總之，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是由一個(gè)跨部門(mén)團(tuán)隊(duì)協(xié)作實(shí)施的過(guò)程，它要求用科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，由團(tuán)隊(duì)制定需要進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，是幫助團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步了解產(chǎn)品和過(guò)程的有效工具。同時(shí)它也順應(yīng)了行業(yè)發(fā)展的需求，對(duì)于提高藥品生產(chǎn)管理水平、保障藥品質(zhì)量和安全性、強(qiáng)化藥品監(jiān)管無(wú)疑都具有廣泛而深遠(yuǎn)的影響。■