阿德福韋酯抗病毒治療停藥后臨床安全性分析

伍艷玲 高慶偉 劉昕

我國現(xiàn)約有9300萬慢性HBV感染者，2000萬慢性乙型肝炎患者，每年近30萬人死于肝硬化和肝癌，抗病毒治療是阻止疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。核苷類藥阿德福韋酯(ADV)2002年上市，2005年被《中國慢性乙型肝炎防治指南》推薦為一線抗病毒藥物后已廣泛應(yīng)用于臨床。國內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋要酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制［1］、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化［2］。下面就阿德福韋酯停藥后的安全性做一分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者20例，來自2003～2010年我院的住院患者，其中男14例，女6例，年齡30～56歲，平均39.75歲。本組均有明確乙肝病史1年以上，診斷符合2000年西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。所有病例均為HBeAg陽性，治療前未用其他抗病毒藥物?？诜⒌赂ｍf酯抗病毒治療1～3年，用藥前ALT基線數(shù)值68～348 U/L，TBIL 8 ～19 μmol/L，HBV DNA ＞103IU/L。停藥時(shí)肝功能正常，HBV DNA陰性。其中7例按照指南停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥，13例未達(dá)到指南規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)自行停藥。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，使用前均符合慢性乙肝抗病毒治療指征。其中7例停藥時(shí)檢查HBeAg陰性，抗HBe陽性，HBV DNA陰性，肝功能正常(用藥3年4例，用藥2年3例);11例停藥時(shí)檢查HBeAg陽性，HBV DNA陰性，肝功能正常(用藥3年3例，用藥2年5例，用藥1年3例);2例停藥時(shí)檢查 HBeAg陽性，HBV DNA103～4IU/L，ALT 78～93 U/L(用藥2年1例，用藥1年1例)。6例在停藥2年時(shí)檢查肝功能仍然正常，HBV DNA仍為陰性。有14例在停藥后4～72周出現(xiàn)乏力，納差，尿黃等臨床癥狀，T BIL升高至正常值2～16倍，ALT、AST升高至正常值4～20倍，HBV DNA定量檢測＞5lU/ml，其中1例出現(xiàn)重癥肝炎(用藥1年自行停藥，停藥時(shí)檢查HBeAg陽性，HBV DNA104IU/L，ALT 93 U/L)。具體見表1和表2。

1.2 方法 入組的患者均口服阿德福韋酯(代丁TM)10 mg(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))，1次/d，5例連續(xù)口服1年，8例連續(xù)口服2年，其余連續(xù)口服3年。未用任何其他藥物。停藥后14例出現(xiàn)病毒學(xué)及生化學(xué)反彈的患者均住院治療，測得基因181、236位點(diǎn)均無耐藥，未發(fā)生重癥肝炎的13例繼續(xù)服用阿德福韋酯抗病毒治療，同時(shí)予以保肝、降酶、退黃等一般治療，發(fā)生重癥肝炎的1例予以拉米夫定100 mg日一次口服，并積極予以血制品支持、對癥。監(jiān)測肝腎功能，凝血酶原活動(dòng)度和HBV DNA等量化指標(biāo)。

2 結(jié)果

14例患者在治療1～2個(gè)月后癥狀減輕或消失，HBV DNA逐漸下降，肝功能好轉(zhuǎn)，取得較好療效。隨訪1年后14例肝功能均復(fù)常，HBV DNA陰性。治療過程中未出現(xiàn)腎功能異常改變。停藥時(shí)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，有4例發(fā)生病毒學(xué)及生化學(xué)反彈，反彈發(fā)生率57.1%，而未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，則有10例發(fā)生反彈，反彈發(fā)生率76.9%。

表1

表2

3 討論

阿德福韋酯是單磷酸腺苷的類似物，在體內(nèi)被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，并通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，終止病毒DNA鏈延長而發(fā)揮抑制HBV DNA作用。另外，阿德福韋酯可誘導(dǎo)內(nèi)生性干擾素，增加自然殺傷細(xì)胞的活力和刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮有效的抗HBV作用。由于價(jià)格低廉且療效肯定，臨床上廣泛應(yīng)用。本組患者在應(yīng)用ADV抗病毒治療過程中，未見腎功能異常，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性好，并且在生物化學(xué)應(yīng)答、免疫學(xué)應(yīng)答及病毒性應(yīng)答方面均獲得良好效果，表明ADV治療慢性乙型肝炎安全、有效［4］。本研究顯示停藥時(shí)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，只有4例發(fā)生病毒學(xué)及生化學(xué)反彈，反彈發(fā)生率57.1%，而未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，則有10例發(fā)生反彈，反彈發(fā)生率76.9%。目前對于核苷類似物抗病毒治療停藥后的安全性，一直是困擾臨床醫(yī)生的問題所在。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)指出:在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)［5］。本次研究表明應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒治療，取得較好療效，療程大于2年以上，雖然按照指南可以考慮停藥，但是病毒學(xué)及生化學(xué)反彈仍在所難免。但是療程越長，復(fù)發(fā)率相對越低，這點(diǎn)與指南相符。本研究只是對于HBeAg陽性患者停藥后的分析，對于HBeAg陰性患者還需進(jìn)一步研究。

［1］曾民德，茅益民，姚光弼，等.阿德福韋酯治療HBeAg陽性的中國慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心臨床研究.中華傳染病雜志，2005，23(6):387-394.

［2］Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Long term efficacy and safet y of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatit is B eantigen positive chronic hepat it is B.Hepatology，2008，48:750-758.

［3］病毒性肝炎防治方案 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).肝臟，2000，5(4):257.

［4］曹麗霞，于愛平，曹武奎.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的療效觀察.天津醫(yī)藥，2010，38(5):388.

［5］慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)，2011，16(2):9.