來氟米特聯(lián)合激素治療過敏性紫癜性腎炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)

趙慧媛

過敏性紫癜性腎炎(HSPN)是常見的繼發(fā)性腎炎，腎臟受累程度是本病預(yù)后的決定性因素。既往對臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的HSPN患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺(CTX)、雷公藤多甙等治療，取得了一定療效，但仍有部分患者療效欠滿意。藥物來氟米特(LEF)作為新型免疫抑制劑，在治療狼瘡性腎炎、IgA腎病和原發(fā)性腎病綜合征方面均取得了良好的效果。本研究以環(huán)磷酰胺、雷公藤多甙為對照，觀察來氟米特治療表現(xiàn)為腎病綜合征的HSPN的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2005年1月至2010年10月在我院腎內(nèi)科住院的患者，所有病例診斷均符合以腎病綜合征為臨床表現(xiàn)的HSPN，共57例，男35例，女22例;年齡14～55歲，平均(22.5±11.2)歲，病程1～24個月，平均(9.6±5.8)月，治療時間均≥6個月。所有病例均表現(xiàn)有皮膚紫癜，合并關(guān)節(jié)型20例，合并胃腸型39例，合并關(guān)節(jié)型加胃腸型6例。病理分型按照WHO1995年診斷標(biāo)準(zhǔn):Ⅱ型(彌漫增生性腎小球腎炎輕度)10例，Ⅲ型(彌漫增生性腎小球腎炎中度)35例，Ⅳ(彌漫增生性腎小球腎炎重度)12例。

1.2 治療分組 將57例患者隨機(jī)分為3組，A組(LEF組)、B組(CTX組)、C組(雷公藤多甙組)，每組19例。3組病例在年齡、性別、病程、尿蛋白、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、腎功能、血白蛋白、血脂及病理類型等基礎(chǔ)資料方面大體相同，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明3組病例有可比性。見表1。

1.3 治療方案 A組:口服來氟米特50 mg/d，3 d后20 mg/d維持，療程至少6個月;B組:靜脈滴注環(huán)磷酰胺8～10 mg/kg，每兩周重復(fù)一次，6個月后改為0.8～1.0 g/次，每3個月一次，總量﹤150 mg/kg;C組:口服雷公藤多甙1 mg/(kg·d)，療程至少6個月。3組患者均聯(lián)用潑尼松1.0 mg/(kg·d)，6～8周后減量5 mg，以后每兩周減量5 mg至30 mg/d，改為每四周減量5 mg至20 mg/d，再改為每六周減量5 mg至停藥。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前和治療6個月時檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、腎功能、血脂。同時記錄治療期間出現(xiàn)的異常指標(biāo)及不良反應(yīng)。

1.5 療效判斷 完全緩解:臨床癥狀和體征消失，尿蛋白﹤0.4 g/24 h，血白蛋白恢復(fù)正常，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≤3個/Hp，腎功能正常;部分緩解:臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)或消失，尿蛋白下降≥50%基礎(chǔ)值，血白蛋白30～35 g/L，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降≥50%基礎(chǔ)值，腎功能好轉(zhuǎn);無效:臨床癥狀和體征無明顯好轉(zhuǎn)，尿蛋白下降﹤50%基礎(chǔ)值或無變化，血白蛋白﹤30 g/L，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降﹤50%基礎(chǔ)值或無變化，腎功能無明顯好轉(zhuǎn)。1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 3組患者的基礎(chǔ)資料比較(±s)

表1 3組患者的基礎(chǔ)資料比較(±s)

項(xiàng)目 A組(n=19) B組(n=19) C組(n=19)110.6±20.3 106.2±18.6 108.9±22.9 22.0±12.1 21.8±10.4 23.9±13.6性別(男/女) 12/7 11/8 12/7病程(月) 8.9±5.2 10.2±4.8 9.3±6.4尿蛋白定量(g/24 h) 4.8±1.2 4.6±1.3 4.5±1.4尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(個/Hp) 120.7±40.3 116.8±38.6 125.7±45.6血白蛋白(g/L) 22.8±3.6 20.6±2.9 21.5±4.2血總膽固醇(mmol/L) 9.1±2.5 8.9±2.3 9.0±2.6血肌酐(μmol/L)年齡(歲)

2 結(jié)果

2.1 3組治療前、治療6個月時各項(xiàng)檢測指標(biāo)比較

2.1.1 24 h尿蛋白定量 A組患者治療前為(4.8±1.2)g/24 h，治療6個月后下降到(1.1±0.9)g/24 h;B組患者治療前為(4.6±1.3)g/24 h，治療6個月后下降到(1.5±1.0)g/24 h;C組患者治療前為(4.5±1.4)g/24 h，治療6個月后下降到(2.4±1.1)g/24 h。3組治療前后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。治療后的尿蛋白定量進(jìn)行組間比較，A組與B組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，C組與A/B組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見表2。

2.1.2 尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù) A組患者治療前為(120.7±40.3)個/Hp，治療6個月后下降到(11.4±2.9)個/Hp;B組患者治療前為(116.8±38.6)個/Hp，治療6個月后下降到(12.7±2.7)個/Hp;C組患者治療前為(125.7±45.6)個/Hp，治療6個月后下降到(32.4±6.4)個/Hp。3組治療前后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。治療后的尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行組間比較，A組與B組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，C組與A/B組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見表2。

2.1.3 血白蛋白 A組患者治療前為(22.8±3.6)g/L，治療6個月后上升到(33.1±4.6)g/L;B組患者治療前為(20.6±2.9)g/L，治療6個月后上升到(31.8±5.2)g/L;C組患者治療前為(21.5±4.2)g/L，治療6個月后上升到(27.0±4.1)g/L。3組治療前后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。治療后的尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行組間比較，A組與B組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，C組與A/B組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前、治療6個月后24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血白蛋白變化(±s)

表2 3組患者治療前、治療6個月后24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血白蛋白變化(±s)

項(xiàng)目 A組(n=19)B組(n=19)C組(n=19)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后24 h尿蛋白定量(g/24 h) 4.8±1.2 1.1±0.9 4.6±1.3 1.5±1.0 4.5±1.4 2.4±1.1尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(個/Hp) 120.7±40.3 11.4±2.9 116.8±38.6 12.7±2.7 125.7±45.6 32.4±6.4血白蛋白(g/L) 22.8±3.6 33.1±4.6 20.6±2.9 31.8±5.2 21.5±4.227.0±4.1

2.2 3組療效比較 治療6個月后，A組完全緩解率為42.1%(8/19)，部分緩解率為36.8%(7/19)，總有效率為78.9%(15/19);B組完全緩解率為42.1%(8/19)，部分緩解率為31.6%(6/19)，總有效率為73.7%(14/19);C組完全緩解率為15.8%(3/19)，部分緩解率為21.1%(4/19)，總有效率為36.8%(7/19)。組間療效比較:A組與B組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，C組與A/B組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見表3。

表33組療效比較(例，%)

2.3 不良反應(yīng) A組有2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，有1例出現(xiàn)輕微皮疹，有2例出現(xiàn)輕度白細(xì)胞減少;B組有6例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，3例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，6例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)月經(jīng)異常，1例出現(xiàn)脫發(fā);C組有1例轉(zhuǎn)氨酶升高，2例白細(xì)胞減少，1例月經(jīng)異常。

3 討論

過敏性紫癜是一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的系統(tǒng)性壞死性小血管炎，HSPN是指過敏性紫癜時腎實(shí)質(zhì)受累，其發(fā)病機(jī)制主要為體液免疫異常，同時存在T細(xì)胞功能紊亂和多種促炎癥因子失調(diào)，免疫復(fù)合物通過激活補(bǔ)體而發(fā)揮作用[1]。HSPN患者的臨床類型和病理改變程度與治療效果和預(yù)后有密切聯(lián)系。出現(xiàn)大量蛋白尿、肉眼血尿、高血壓、肌酐水平較高、腎臟病理改變較嚴(yán)重者預(yù)后較差[2]，其中，持續(xù)大量蛋白尿是影響預(yù)后的重要因素。因此，對于表現(xiàn)為腎病綜合征的HSPN患者需給予積極治療，控制病情，改善預(yù)后。糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫和控制炎癥作用，是目前治療原發(fā)性腎病綜合征的首選藥物，但單獨(dú)應(yīng)用于治療HSPN療效欠佳。聯(lián)合使用免疫抑制劑如CTX、雷公藤多甙后，療效改善，但其中仍有部分無效者。

LEF是一種新型免疫抑制劑，口服吸收迅速，生物利用度高，可通過抑制嘧啶合成，使B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的增殖都停止在G1期，從而抑制由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，減少抗體和淋巴因子的合成和分泌[3，4]。此外，LEF可通過抑制核因子kB的活化與轉(zhuǎn)化，阻止淋巴細(xì)胞的信號傳遞及核轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞增殖，對淋巴細(xì)胞的其他信號傳遞過程，如對多種蛋白酪氨酸激酶活化的抑制，可在淋巴細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的早期阻止特異性和非特異性的T淋巴細(xì)胞活化?；谝陨溪?dú)特的免疫抑制作用，使其近年來在器官移植、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病治療中得到積極應(yīng)用[5，6]。國內(nèi)學(xué)者用 LEF治療狼瘡性腎炎、IgA腎病和腎病綜合征均取得良好的效果，且不良反應(yīng)輕微[7-9]。

本研究采用隨機(jī)對照的方法，比較LEF、CTX與雷公藤多甙聯(lián)合激素治療表現(xiàn)為腎病綜合征的HSPN的療效與安全性。結(jié)果表明，LEF、CTX和雷公藤多甙均能顯著減少HSPN患者的尿蛋白、尿紅細(xì)胞，提高血白蛋白濃度，其中，LEF與CTX相比，療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但雷公藤多甙與LEF/CTX相比，療效較差，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面，LEF和雷公藤多甙出現(xiàn)較少，而環(huán)磷酰胺出現(xiàn)較多。結(jié)合LEF、CTX和雷公藤多甙的療效、不良反應(yīng)及藥品價格進(jìn)行比較，雷公藤多甙雖然價格低，不良反應(yīng)小，但療效較差，CTX療效較好、價格經(jīng)濟(jì)，但不良反應(yīng)相對較大，而LEF療效較好、價格適中、不良反應(yīng)少，且給藥方便。

綜上所述，LEF是治療表現(xiàn)為腎病綜合征的HSPN的一種安全有效的藥物，為本病的治療提供了一種新的有效方法，但由于本研究觀察時間僅6個月，其遠(yuǎn)期療效以及其他不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步觀察。

[1]Nieponice A，Solettil L，Guan J，et al.Development of a tissue engineered vascular graft combining a biodegradable scaffold，muscle derived stem cells and a rotational vacuum seeding technique.Biomaterials，2008，29(7):825-833.

[2]Coppo R，Andrulli S，Amore A，et al.Predictors of outcome in Henoch-Schonlein nephritis in children and adults.Am J Kidney Dis，2006，47(6):993-1003.

[3]Alexander D，F(xiàn)riedrich B，Abruzzese T，et al.The active form of leflunomide，HNR1726，facilitates TNF-alpha and L-17 induced MMP-1 and MMP-3 expreession.Cell Physiol Biochem，2006，17(1-2):69-78.

[4]蔡曉萍，廖建萍.來氟米特治療腎小球疾病臨床觀察.中國基層醫(yī)藥，2005，12(2):228-229.

[5]王泳.來氟米特的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用.腎臟病與透析腎移植雜志，2004，13(2):188-191.

[6]Perdriger A，Mariette X，Kuntz JL，et al.Safety of inflixitab used in combination with leflunomide or azathioprine in daily clinical practice.J Rheumatol，2006，33(5):865-869.

[7]張鳳山，趙陰環(huán)，孫鈾，等.來氟米特治療狼瘡性腎炎的臨床研究.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2002，6(4):282-284.

[8]張杰，何俊，李正良，等.來氟米特治療IgA腎病的臨床研究.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2005，25(7):628-630.

[9]王成，婁探奇，唐驊，等.來氟米特治療難治性腎病綜合征60例臨床研究.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2005，25(12):1096-1098.