腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)肝損害的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

胥子瑋，李幼生

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，江蘇南京210002)

腸衰竭患者由于小腸無法吸收足量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、液體及電解質(zhì)，進(jìn)而出現(xiàn)吸收障礙，電解質(zhì)及代謝障礙與進(jìn)行性的營(yíng)養(yǎng)不良，因此不得不部分或全部依賴腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)以維持機(jī)體能量及正常的生理需求。20世紀(jì)60年代以來，全腸外營(yíng)養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)逐漸運(yùn)用于臨床并取得了顯著療效。然而長(zhǎng)期PN尤其TPN往往伴隨感染及肝功能損害等致命并發(fā)癥。PN相關(guān)的膽汁淤積及肝功能異常通常稱為腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的肝損害(parenteral nutrition-associated liver disease，PNALD)，或者腸衰竭相關(guān)肝損害(intestinal failureassociated liver disease，IFALD)，PNALD 在長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)患者中廣泛存在[1]。嬰幼兒患者主要表現(xiàn)為小葉中心膽汁淤積，而成人則更多以肝脂肪變性為主[2]，并且在恢復(fù)腸道喂養(yǎng)前逐漸加重。目前普遍認(rèn)為PNALD的病因是多因素的，近期研究表明脂質(zhì)中的植物甾醇與PNALD的形成關(guān)系密切，早期恢復(fù)腸道喂養(yǎng)，減少PN中脂質(zhì)用量，使用添加谷氨酰胺或魚油即富含ω-3多不飽和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs)的 PN 都是預(yù)防、治療PNALD的有效措施。以下簡(jiǎn)要綜述PNALD的可能發(fā)病機(jī)制及目前對(duì)PNALD的治療進(jìn)展。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

PNALD的病因較復(fù)雜，多認(rèn)為與膽汁酸肝腸循環(huán)的破壞，細(xì)菌增殖、易位，缺乏腸道食物刺激及肝門脈血流減少等因素有關(guān)，而PN使用時(shí)間、PN中脂質(zhì)用量及患者剩余小腸長(zhǎng)度可能才是影響PNALD的重要因素[3]。

1.1 脂質(zhì) 長(zhǎng)期PN患者膽汁淤積的發(fā)生與豆油脂肪乳劑量呈正相關(guān)[4]，血清膽紅素隨著脂質(zhì)用量減少或者PN停止而下降，這說明PN中脂質(zhì)是PNALD發(fā)病的重要因素。一方面，脂質(zhì)提供大量能量，高能量本身就是PNALD的危險(xiǎn)因素之一。通常PN中脂質(zhì)主要為豆油脂肪乳，無論其中富含的ω-6多不飽和脂肪酸(omega-6 polyunsaturated fatty acids，ω-6PUFAs)還是其代謝促炎產(chǎn)物花生四烯酸都可能與PNALD的形成有關(guān)。另一方面，豆油脂肪乳還含有一定量的植物甾醇(主要是β-谷固醇，油菜甾醇以及豆甾醇)。早在十幾年前，一些研究顯示嬰幼兒PNALD患者血清植物甾醇水平明顯升高;減少脂質(zhì)用量后血清植物甾醇及膽紅素水平相應(yīng)降低;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜脈給予植物甾醇后，小豬血清膽汁酸升高，膽汁流減少，形成膽汁淤積，而給予魚油脂肪乳則能維持正常膽汁流及轉(zhuǎn)氨酶水平[5]。這些研究似乎顯示PN中的植物甾醇與PNALD之間有著某種聯(lián)系。

法尼酯衍生物 X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)是配體活化的核受體超家族的成員，做為核受體網(wǎng)絡(luò)中的膽汁感受器，它調(diào)整并維持膽汁酸及脂質(zhì)代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)[5]：①通過抑制鈉依賴?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)體(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP)減少肝竇膽汁酸攝入;②通過抑制膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7 alpha-hydroxylase，CYP7A1)基因的表達(dá)減少膽汁酸合成;③通過上調(diào)膽汁酸鹽輸出泵(bile salt export pump，BSEP)和有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic solute transporter Ostα-Ostβ，OSTα/β)基因的表達(dá)以增加肝內(nèi)膽汁酸的分泌。另兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)FXR基因敲除后小鼠肝臟更易受到膽汁酸的損害;給予大鼠FXR激動(dòng)劑能有效防止膽汁淤積的發(fā)生[5]。這些都說明FXR在維持肝內(nèi)正常膽汁酸水平中起到十分重要的作用。

近年來，體外研究表明植物甾醇中的豆甾醇可拮抗 FXR 靶基因(如 BSEP，F(xiàn)GF-19，OSTα/β)[5]，影響重要的膽汁酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)蛋白的表達(dá)，使肝細(xì)胞無法耐受過量膽汁酸的損害。因此，植物固醇可能通過調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及核受體來參與PNALD的形成。

1.2 感染 TPN一般需中心靜脈置管支持，而疾病本身以及置管技術(shù)往往增加感染的發(fā)生。大多數(shù)研究者認(rèn)為感染，尤其G菌感染與PNALD關(guān)系密切，這可能與感染引起的內(nèi)毒素血癥有關(guān)。肝臟微環(huán)境中的內(nèi)毒素一方面可以刺激Kupffer細(xì)胞的Toll樣受體釋放促炎細(xì)胞因子，另一方面直接刺激肝星形細(xì)胞釋放炎癥趨化因子及細(xì)胞粘附分子，進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟炎癥及纖維化[6]。而這些細(xì)胞因子通過影響NTCP及BSEP[1]，導(dǎo)致膽汁內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞，形成膽汁淤積。

1.3 飲食 食物或者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能夠刺激膽汁分泌，而嬰幼兒 PNALD主要以膽汁淤積為主，因此PNALD可能與腸道缺少食物刺激，膽囊收縮素分泌減少有關(guān)。TPN患者胃腸道激素(膽囊收縮素、多肽YY、胃泌素等)較經(jīng)口飲食者有明顯減少，而這些激素大多與收縮膽囊，刺激膽汁分泌有關(guān)，這也是PNALD患者伴有膽囊張力增大的原因之一。另外，缺少食物刺激常影響腸道分泌、運(yùn)動(dòng)以及腸黏膜屏障功能，進(jìn)而引起腸道細(xì)菌增殖、易位，而感染本身也是形成PNALD的重要因素，同時(shí)也會(huì)進(jìn)一步減弱腸道蠕動(dòng)，形成惡性循環(huán)。

1.4 營(yíng)養(yǎng)物缺乏 ①肉毒堿是轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)鏈脂肪酸至線粒體內(nèi)進(jìn)行氧化反應(yīng)的必需物質(zhì)[7]。有報(bào)道稱TPN患者存在肉毒堿缺乏。一方面TPN中并未常規(guī)添加肉毒堿，另一方面新生兒賴氨酸和甲硫氨酸轉(zhuǎn)換成肉毒堿這一代謝途徑不成熟可導(dǎo)致肉毒堿缺乏。而肉毒堿缺乏癥患者可以觀察到肝臟脂肪變性。但是也有人認(rèn)為TPN導(dǎo)致的肉毒堿缺乏并非真正的肉毒堿缺乏癥，且補(bǔ)充肉毒堿并未見PNALD患者肝臟生化指標(biāo)及病理改善[8]。②膽堿也是肝臟轉(zhuǎn)硫途徑中的產(chǎn)物之一，TPN患者同樣可以觀察到膽堿的缺乏。研究者認(rèn)為膽堿減少引起的肝臟脂肪變可能與其極低密度脂蛋白合成減少，甘油三酯蓄積有關(guān)。與肉毒堿不同，臨床研究表明PNALD患者血清膽堿濃度與肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)充膽堿后可以改善肝損害程度[9，10]。③?；撬崛狈υ趮胗變篜NALD的形成中也起到一定的作用。由于胱硫醚酶水平較低，早產(chǎn)兒通過甲硫氨酸合成?；撬峒鞍腚装彼岬哪芰ο陆?。?；撬岬娜狈?dǎo)致牛磺膽酸減少，傾向于生成疏水的甘氨膽酸，而疏水性越大，細(xì)胞毒性越強(qiáng)[1]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究也分別發(fā)現(xiàn)添加?；撬岬腡PN對(duì)增加膽汁流及降低嬰幼兒PNALD發(fā)生率都有幫助[11]。

1.5 營(yíng)養(yǎng)物過剩 除了過多的脂質(zhì)攝入會(huì)增加PNALD的發(fā)生率，其實(shí)無論糖還是氨基酸營(yíng)養(yǎng)物過剩都會(huì)引起肝臟病理及生化改變，靜脈能量過剩將引起轉(zhuǎn)氨酶升高及肝臟脂肪變性。過多的能量攝入會(huì)增加胰島素的釋放，促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪酸氧化，形成脂質(zhì)沉積。過量的碳水化合物攝入一方面引起門脈胰島素：糖原比升高，從而抑制肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶，而后者是是肝臟脂肪酸β-氧化的限速酶，另一方面增加肝臟乙酰輔酶A及誘導(dǎo)乙酰輔酶A羧化酶的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸的合成[7]。氨基酸的蓄積在一定程度上也會(huì)引起兒童PNALD，雖然其中機(jī)制并不清楚。已有研究證明兒童高劑量的氨基酸攝入更容易引起PNALD，發(fā)生PNALD的兒童氨基酸攝入量要高于未發(fā)生PNALD的患者[1]。

2 預(yù)防和治療

2.1 一般措施 PNALD患者肝臟在進(jìn)展至嚴(yán)重纖維化及肝硬化前，及早由PN恢復(fù)腸道喂養(yǎng)是有效的治療措施，但對(duì)于大多數(shù)無法擺脫TPN的短腸綜合征(short bowel syndrome，SBS)患者而言，預(yù)防及治療PNALD則需要尋求其它有效方法。一般來說，治療上盡量避免常見的危險(xiǎn)因素。嚴(yán)格的導(dǎo)管護(hù)理對(duì)預(yù)防TPN導(dǎo)管相關(guān)感染的發(fā)生相當(dāng)重要;利用剩余可用小腸盡量給予腸道喂養(yǎng)則能夠刺激胃腸激素的分泌，減少膽結(jié)石及縮小膽囊體積[12];腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)添加膳食纖維，防止腸道細(xì)菌增殖引起的全身性感染;控制PN中脂質(zhì)用量同樣可以降低PNALD的發(fā)生率[13]。熊去氧膽酸能夠促進(jìn)肝膽管及膽管細(xì)胞的分泌，抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，減少膽汁酸的細(xì)胞毒性，改善膽汁流及減少膽栓的發(fā)生，對(duì)預(yù)防及治療PNALD也有一定的作用[14]。

2.2 魚油 近年來對(duì)魚油的研究越來越多，其具有上調(diào)免疫系統(tǒng)，減少感染，為腸黏膜提供營(yíng)養(yǎng)底物，改善腸血流供應(yīng)，預(yù)防或減輕腸屏障損害等功能。近幾年，用ω-3魚油脂肪乳注射液(商品名：尤文)或者SMOF(30%大豆油、30%中鏈三酰甘油、25%橄欖油、15%魚油)治療PNALD取得了驚人的療效。Gura等[15]于 2006年最初報(bào)道魚油治療嚴(yán)重PNALD的成功經(jīng)驗(yàn)，其后又報(bào)道運(yùn)用魚油治療18例瘀膽患兒，總治愈率為89%[16]。Diamond 等[17]同樣總結(jié)了經(jīng)魚油治療的12例患有IFALD的兒童，經(jīng)過平均24周的治療，其中9例(75%)患者完全解決瘀膽問題。

盡管魚油治療PNALD的療效很明顯，目前國(guó)外研究經(jīng)驗(yàn)主要集中在嬰幼兒患者，我們觀察魚油在治療成人PNALD的研究中同樣獲得了滿意的結(jié)果。我們選取2009年9月至2010年12月長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致膽汁淤積(直接膽紅素≥34μmol/L)的成人SBS患者15例。魚油0.15～0.2 g/(kg·d)添加至PN中給予，治療1月后肝功能及病理觀察表明80%(12/15)患者直接膽紅素水平恢復(fù)正常，肝臟組織學(xué)上同樣觀察到這種改善。

2.3 谷氨酰胺 添加谷氨酰胺的PN可以改善PN相關(guān)的腸發(fā)育不良以及對(duì)免疫球蛋白A的耗竭，從而通過增加腸道免疫功能以減弱PN對(duì)肝臟的損害;同時(shí)通過逆轉(zhuǎn)內(nèi)毒素對(duì)肝細(xì)胞線粒體代謝的抑制作用以減弱感染對(duì)肝功能的影響[18];另外通過降低腸粘膜的通透性來減少細(xì)菌易位的發(fā)生[19]。因此添加谷氨酰胺的PN同樣不失為治療PNALD的合理選擇之一。

2.4 腸移植 目前為止，移植仍然是終末期PNALD唯一有效的治療措施。而移植又包括單純小腸移植、肝移植或者肝腸聯(lián)合移植。隨著圍手術(shù)期管理及移植技術(shù)的發(fā)展，免疫抑制劑他克莫司及免疫誘導(dǎo)劑Campath-1H的聯(lián)合運(yùn)用，如今在匹茲堡小腸移植中心，移植術(shù)后1年及5年生存率已分別上升至92%及70%，而移植成功者中90%可由TPN過渡至完全自主飲食[20]。盡管移植策略尚需改進(jìn)，仍然存在慢性排斥以及感染等風(fēng)險(xiǎn)，移植仍然不失為治療SBS伴PNALD終末期肝病的合理方法。

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