早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

胡向文,唐文燕

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2009級;2.江西省婦幼保健院婦科,南昌330006)

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)是一種視網(wǎng)膜血管異常增生而導(dǎo)致視力嚴(yán)重喪失的病變,絕大多數(shù)發(fā)生于早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量兒。近年來,隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)(NICU)的普及以及監(jiān)護(hù)水平的不斷完善,早產(chǎn)兒的存活率不斷提高,于此同時,ROP的發(fā)生率也呈上升的趨勢。目前,在世界范圍內(nèi),該病已成為兒童失明的主要病因,占兒童致盲原因的5%～8%[1]。1942年以前,由于低出生體質(zhì)量兒的生存率低下,所以ROP致盲的問題尚未引起人們的注意。1942年波士頓眼科病理學(xué)家T.L.Terry[2]報道,由于患兒患眼晶狀體后發(fā)現(xiàn)大量白色瘢痕型纖維增生的緣故,當(dāng)時稱之為晶狀體后纖維增生癥(retrolental fibroplasias,RLF),但發(fā)病原因尚未明確。直到1951年,P.Heath[3]病理學(xué)研究成果的出現(xiàn),才開始正式命名為ROP。

1 ROP病理改變

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜周邊部位存在有廣泛的無血管區(qū),無血管區(qū)與有血管區(qū)之間形成一條很薄的分界線,將眼底顳側(cè)周邊前方無血管供應(yīng)的視網(wǎng)膜和后方有血管供應(yīng)的視網(wǎng)膜分開。由于視網(wǎng)膜有新生血管發(fā)生和成纖維細(xì)胞增生,所以呈現(xiàn)嵴狀隆起,它是在分界線出現(xiàn)的基礎(chǔ)上形成的嵴樣的改變,有一定的寬度和高度,超出了視網(wǎng)膜的平面。嵴由白色慢慢的變成粉紅色,而且新形成的血管慢慢的離開視網(wǎng)膜平面。眼底分界線嵴上的視網(wǎng)膜血管組織的增殖,或者是新形成的血管從嵴延伸到玻璃體,其受累嚴(yán)重程度不一,關(guān)鍵在于視網(wǎng)膜血管組織在玻璃體的浸潤程度。由于增生纖維組織的牽拉和收縮,視網(wǎng)膜脫離開始于周邊附著視網(wǎng)膜血管的纖維組織,而后向后極部延伸,纖維組織越來越收縮,然后視網(wǎng)膜脫離就越嚴(yán)重,直至完全脫離(根據(jù)黃斑有無脫離又分為無黃斑脫離黃斑脫離),嚴(yán)重的最后導(dǎo)致失明[4]。脫離的視網(wǎng)膜通常變形,它們往往形成漏斗狀,而且有時候會伴有滲出,這漏斗可以分為前后2個部分,可以存在3種情況:1)當(dāng)前后兩個部分相通時,脫離部位往往會形成凹的結(jié)構(gòu),并且延伸到視神經(jīng)盤;2)就是前后部分都狹窄,而且脫離的視網(wǎng)膜位于晶狀體后面;3)就是前面部分開通,后面部分狹窄,當(dāng)時這種情況通常不常見。

2 ROP發(fā)病機(jī)制

人類胚胎早期視網(wǎng)膜并沒有血管,它由玻璃體動脈供給營養(yǎng),在胚胎4個月末時,玻璃體動脈血管分支穿過視盤,同時有自視盤發(fā)出的血管分支進(jìn)入視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層,逐漸向周邊視網(wǎng)膜伸展。正常胎兒在6～7個月時血管增生顯著,8個月血管到達(dá)鼻側(cè)周邊部分,9個月抵達(dá)顳側(cè)周邊部分。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜周邊血管尚未發(fā)育,存在無血管區(qū),這是視網(wǎng)膜疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。早產(chǎn)兒胎齡愈小,其視網(wǎng)膜血管發(fā)育越不成熟,越容易好發(fā)ROP。目前最支持ROP發(fā)病機(jī)制的是血管內(nèi)皮因子(VEGF)學(xué)說和氧自由基學(xué)說。

2.1 VEGF學(xué)說

相關(guān)研究表明,VEGF在視網(wǎng)膜病變中起著至關(guān)重要的作用。VEGF它是一種由二硫鍵連接形成的二聚體糖蛋白,相對分子質(zhì)量在34 000～45 000之間。在其氨基端有一獨特的氨基酸序列,它耐熱、耐酸,等電點≥7.5。目前已發(fā)現(xiàn)4種不同大小的VEGF單體多肽鏈,它們在人類細(xì)胞中氨基酸殘基數(shù)分別是121、165、189和206。這4種VEGF是同一基因由于mRNA差異剪接而生成的不同大小的表達(dá)產(chǎn)物[5]。目前研究[6]表明,血管內(nèi)皮細(xì)胞上廣泛分布著2種特異性的VEGF受體,分別是:KDR和flt-1,它們與VEGF的親和力有所差異。當(dāng)它們與VEGF結(jié)合后,形成二聚體,即引發(fā)一系列磷酸化的生化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。KDR激活后引起內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖和遷移;而flt-1激活后,不引起內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖,但是與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用及內(nèi)皮細(xì)胞與基膜間的相互作用有關(guān)。早產(chǎn)兒高濃度給氧后,氧氣迅速停止使用,造成組織相對缺氧,相對缺氧有上調(diào)VEGF基因表達(dá)的作用。短時間缺氧(3 h)可使VEGF的表達(dá)量增加3～4倍,而持續(xù)性缺氧(15 h)可使VEGF的表達(dá)量增加8～10倍[7]。當(dāng)視網(wǎng)膜發(fā)育過程中出現(xiàn)相對缺氧時,VEGF和VEGF受體表達(dá)顯著增強(qiáng),并使VEGF和VEGF受體的親和力也增強(qiáng),刺激新生血管的形成,誘發(fā)的ROP發(fā)生。

2.2 氧自由基學(xué)說

上世紀(jì)20年代,自由基被認(rèn)為是化學(xué)反應(yīng)的中間體,50年代被列為“自由基化學(xué)”,而80年代自由基在人類健康和疾病方面的研究已達(dá)到細(xì)胞和分子水平。自由基是指帶有不成對電子的分子、原子團(tuán)、原子或離子。氧自由基(oxygen free radicals,OFR)在自由基中以對機(jī)體危害最大。生物體內(nèi)OFR雖然不斷地產(chǎn)生,但也不斷地被清除,因此在生理條件下,OFR濃度處于平衡狀態(tài),不會損傷組織。但是這種平衡一旦被打破,對身體組織就會造成損傷。早產(chǎn)兒肺功能發(fā)育不成熟,為了維持生命必須要吸氧,高濃度給氧持續(xù)時間越長,ROP發(fā)病率越高。給早產(chǎn)兒提供過多的氧,視網(wǎng)膜發(fā)育過程中出現(xiàn)相對高氧時,機(jī)體就會產(chǎn)生過多的自由基,造成視網(wǎng)膜損傷。大量實驗表明,OFR可能按以下3種方式作用于蛋白質(zhì):1)OFR修飾氨基酸殘基,引起蛋白質(zhì)分子構(gòu)象改變,肽鏈斷裂,使蛋白質(zhì)分子發(fā)生聚合或交聯(lián);2)OFR增強(qiáng)蛋白質(zhì)對水解酶的敏感性;3)OFR使變性蛋白質(zhì)發(fā)生集聚[8]。機(jī)體內(nèi)所含的眾多抗氧化劑組成了重要的OFR清除系統(tǒng)還原性物質(zhì)。早產(chǎn)兒存在抗氧化系統(tǒng)缺陷,相對缺乏抗氧化劑如維生素E(VitE)、抗壞血酸、含巰基化合物(如GSH、半胱氨酸等),在高氧環(huán)境下缺乏自我保護(hù),造成視網(wǎng)膜的損傷。

3 ROP發(fā)病因素

3.1 早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量

關(guān)于早產(chǎn)和低出生體重因素與視網(wǎng)膜病變發(fā)病率,不同國家、城市、地區(qū)已有一些調(diào)查研究結(jié)果。美國報道發(fā)病率約有2/3[9];巴西報道發(fā)病率為60%左右[10];臺灣報道發(fā)病率是16.2%[11];王穎等[12]篩查的56例早產(chǎn)兒發(fā)病率為21.43%;過欽群等[13]篩查的89例早產(chǎn)兒發(fā)病率為10.11%。而且ROP的發(fā)生率隨胎齡、出生體質(zhì)量的增加而明顯下降[14],這也不難得出結(jié)論:ROP病變的基礎(chǔ)是早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒自身機(jī)體視網(wǎng)膜發(fā)育不成熟導(dǎo)致。胎齡越小,ROP發(fā)生率越高;出生體質(zhì)量越低,ROP發(fā)生率越高。

3.2 吸氧因素

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育尚未完成,仍在繼續(xù)完善,故外界環(huán)境對其發(fā)育的影響至關(guān)重要。由于早產(chǎn)兒肺功能發(fā)育不成熟,為了維持生命必須要吸氧,給早產(chǎn)兒提供過多的氧,其中氧濃度會成為影響視網(wǎng)膜進(jìn)一步發(fā)育的重要因素。有相關(guān)研究表明,利用產(chǎn)后3周的新生鼠的視網(wǎng)膜發(fā)育與人孕36周胎兒相似的原理[15],給產(chǎn)后3周的新生鼠連續(xù)吸80%的氧7 d,觀察可以發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管主干管徑變細(xì),周邊血管覆蓋率下降,這說明吸氧時間過長或者高氧分壓會使視網(wǎng)膜血管變細(xì)、使周邊小血管閉塞或停止發(fā)育[16]。這與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的病理過程相似,因而認(rèn)為吸氧是ROP的重要原因之一[17]。也有學(xué)者研究認(rèn)為,ROP的發(fā)生與相對缺氧有關(guān),即高濃度給氧后,迅速停止使用氧氣,造成組織相對缺氧,誘發(fā)ROP的發(fā)生[18]。但是,迄今為止,國內(nèi)外眾多其他關(guān)于ROP與吸氧關(guān)系的研究表明,比如給氧方式、給氧濃度、給氧持續(xù)時間等因素也與ROP發(fā)生有關(guān)。

3.3 其他可能因素

這些觀點還有待于研究,比如多胎、窒息、呼吸窘迫綜合征、濕肺、肺炎、顱內(nèi)出血、動脈導(dǎo)管未閉、低血糖、貧血、驚厥、敗血癥、高碳酸血癥、高膽紅素血癥、藍(lán)光光療、母親妊娠期合并糖尿病,母親妊娠期合并子、母親產(chǎn)前應(yīng)用某些藥物等,都有可能成為ROP的病因。

4 ROP的治療

4.1 藥物治療

ROP的藥物預(yù)防及早期藥物干預(yù)治療多年來一直在不斷的探索中,主要是血管抑制劑的運(yùn)用,抑制視網(wǎng)膜血管的增生。VitE是抗氧化劑,構(gòu)成抗氧化系統(tǒng),對視網(wǎng)膜氧化損傷有一定保護(hù)作用。A.Shafiee等[19]通過利用大鼠ROP模型研究發(fā)現(xiàn)TSP21及其分離肽可抑制視網(wǎng)膜血管生成,TSP21可以抑制ROP微血管形成。G.S.Robinson等[20]用VEGF反義寡核苷酸(ODS)注入缺氧視網(wǎng)膜新生血管模型鼠玻璃體內(nèi),通過與VEGF mRNA結(jié)合,抑制VEGF的蛋白結(jié)合,從而抑制視網(wǎng)膜新生血管,其抑制程度與寡核苷酸濃度成正比。當(dāng)然還有基因治療,就是將目的基因插入靶細(xì)胞DNA,通過基因治療來調(diào)節(jié)參與ROP發(fā)生的各種細(xì)胞因子的表達(dá)[21]。

4.2 手術(shù)治療

目前多采用冷凍治療和激光治療,其原理大致相同,一般用于病變早期,都是破壞無血管的視網(wǎng)膜區(qū)域,減少受VEGF的分泌的影響,延緩和阻止血管的增生[22]。而激光治療準(zhǔn)確性好,并發(fā)癥少,目前已經(jīng)逐步取代冷凍療法。但是如果出現(xiàn)了牽引性視網(wǎng)膜脫離,說明已經(jīng)到達(dá)病變中晚期,就要行鞏膜扣帶術(shù),這樣才可以阻止病情進(jìn)一步發(fā)展[23]。如果達(dá)到了病變晚期,就得行玻璃體切除手術(shù),該期預(yù)后效果可能會不太理想。

5 預(yù)防

由此可見,為了降低ROP發(fā)病率,就應(yīng)該嚴(yán)格控制早產(chǎn)兒用氧,這是非常有效的預(yù)防措施。盡量不給高濃度的氧,除非患兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)紺,而且時間也不宜太長。VitE的早期應(yīng)用也有一定預(yù)防作用。要早發(fā)現(xiàn),早治療,阻止病變進(jìn)一步惡化。對于出院的患兒,應(yīng)該通知患兒家屬定期門診復(fù)查,必要時隨訪。

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