繼發(fā)性鐵超載對(duì)機(jī)體的影響

黃世博(綜述),何 明(審校)

(南昌大學(xué)藥學(xué)系,南昌330006)

鐵是人體必需的微量元素之一,通過(guò)催化氧化-還原反應(yīng)參與電子傳遞、細(xì)胞呼吸、能量代謝、解毒等許多重要生理過(guò)程,是多種酶類(lèi)的重要組成部分,對(duì)維持細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝起著十分重要的作用。當(dāng)鐵缺乏,會(huì)導(dǎo)致缺鐵性貧血。然而,鐵并非越多越好,當(dāng)機(jī)體攝入過(guò)量的鐵時(shí),鐵在體內(nèi)貯留,引起體內(nèi)鐵的含量過(guò)高,機(jī)體鐵超載時(shí)同樣會(huì)造成機(jī)體損害,影響組織器官功能。

臨床上,鐵超載分為原發(fā)性和繼發(fā)性鐵超載。原發(fā)性鐵超載是指遺傳性血色病,是由HFE基因突變引起的一種常染色體隱性遺傳疾病;繼發(fā)性鐵超載是指除遺傳性血色病以外,其它原因造成體內(nèi)鐵負(fù)荷過(guò)多的一組疾病,常見(jiàn)于多次輸血和鐮刀型貧血癥患者,同時(shí)也可見(jiàn)于過(guò)多攝食紅色肉類(lèi)、過(guò)度攝入鐵劑人群以及丙型肝炎患者中。

鐵超載的危害主要集中在過(guò)多的鐵催化產(chǎn)生活性氧自由基,導(dǎo)致組織的氧化,造成毒性損害。研究表明,肝臟、心臟、胰腺及腎臟是鐵超載損害的主要靶器官。

1 鐵超載對(duì)肝臟的影響

肝臟是鐵貯存和代謝的主要臟器,因此成為鐵超載損傷的首要靶器官[1]。鐵超載對(duì)肝臟的損害主要表現(xiàn)為肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌等,同時(shí)研究表明鐵超載與病毒性肝炎、脂肪肝相關(guān)。

鐵超載時(shí),過(guò)剩的鐵以三價(jià)的形式被鐵蛋白及含鐵血黃素結(jié)合并沉積于肝臟中[2],導(dǎo)致肝細(xì)胞退行性病變,主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞水樣變性、脂肪樣變及不同程度的肝細(xì)胞壞死[3]。F.Grizzi等[4]研究發(fā)現(xiàn)鐵過(guò)載可以嚴(yán)重?fù)p害肝臟實(shí)質(zhì)和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞,并且是主要的肝纖維化促進(jìn)因子之一。肝臟在反復(fù)多次的損害后導(dǎo)致肝膠原纖維含量升高,從而出現(xiàn)肝纖維化,而肝纖維化可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化。H.

Tsukamoto等[5]研究發(fā)現(xiàn),肝臟內(nèi)鐵超載可以增強(qiáng)酒精性肝纖維化,單用酒精組小鼠中,16周后只有＜30%發(fā)生肝纖維化;而酒精聯(lián)合鐵劑組中100%發(fā)生纖維化,同時(shí)17%出現(xiàn)了微結(jié)節(jié)型肝硬化。E.D.Lustbader等[6]認(rèn)為,肝內(nèi)鐵的含量對(duì)HBV(慢性乙型肝炎病毒)長(zhǎng)期攜帶狀態(tài)的形成起著十分關(guān)鍵的作用,含有大量鐵的肝細(xì)胞更容易被HBV感染,并有利于病毒的復(fù)制。同時(shí),E.E.Cable等[7]通過(guò)對(duì)有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述后得出結(jié)論,鐵可能是HCV(慢性丙型肝炎)肝損傷的輔助因素,且與疾病嚴(yán)重性相關(guān)。F.Farinati等[8]研究發(fā)現(xiàn),HCV患者血清鐵蛋白和肝內(nèi)鐵含量均高于HBV患者,而且HCV感染者丙二醛的含量增高,提示鐵可能協(xié)同HCV觸發(fā)自由基的產(chǎn)生,干擾線(xiàn)粒體的功能,導(dǎo)致肝損傷。目前大部分學(xué)者認(rèn)為,酒精性脂肪肝和鐵密切相關(guān),酒精可促進(jìn)腸道鐵的吸收,長(zhǎng)期飲酒會(huì)導(dǎo)致血漿和肝中的非亞鐵血黃素明顯升高。

2 鐵超載對(duì)心臟的影響

鐵超載時(shí),沉積在心臟內(nèi)的鐵會(huì)引起心肌細(xì)胞肥大、壞死及心肌纖維的缺失。臨床大樣本流行病學(xué)調(diào)查總結(jié)發(fā)現(xiàn),鐵超載導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)損傷包括內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭及心律失常等[9]。H.Gaenzer等[10]研究發(fā)現(xiàn)鐵超載會(huì)引起血管內(nèi)皮中層組織的損傷性增厚,造成內(nèi)皮組織的功能障礙,而排鐵治療則會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮組織功能的恢復(fù),降低心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,體內(nèi)鐵貯存量與動(dòng)脈粥樣硬化明顯相關(guān)[11]。T.S.Lee等[12]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了ApoE基因缺陷小鼠鐵沉積與動(dòng)脈粥樣硬化程度之間的關(guān)系,且評(píng)價(jià)了低鐵飲食對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響。結(jié)果顯示,鐵沉積與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),限制鐵的攝入量可減少鐵沉積及低密度脂蛋白的氧化而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及進(jìn)展。王巍東等[13]通過(guò)對(duì)大量人群心血管病危險(xiǎn)因素調(diào)查發(fā)現(xiàn),冠心病人群中血清鐵蛋白量明顯高于非冠心病人群,且提示鐵貯存量的增加與高血壓、高血脂、糖尿病具有協(xié)同作用,而且是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 鐵超載與糖尿病的關(guān)系

鐵會(huì)影響胰島素生理作用的發(fā)揮,鐵超載可通過(guò)拮抗胰島素的作用而降低外周組織對(duì)葡萄糖利用,從而升高血糖。同時(shí)鐵負(fù)荷的增加會(huì)減弱肝臟對(duì)胰島素的攝取和代謝,促成高胰島素血癥,也就是臨床上常見(jiàn)的胰島素抵抗。近年來(lái),國(guó)外研究[14]表明,鐵超載可能與2型糖尿病的發(fā)生及其并發(fā)癥有關(guān),鐵儲(chǔ)存量的增加預(yù)示著2型糖尿病的發(fā)生,鐵誘導(dǎo)的損傷同時(shí)還會(huì)影響糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),在一般人群中,人體內(nèi)鐵的儲(chǔ)存量與糖耐量減退、2型糖尿病及妊娠期糖尿病的發(fā)展呈正相關(guān)[15-17]。E.S.Ford等[18]發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白濃度在糖尿病患者中顯著高于普通人群,鐵超載能夠加劇糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。此外有大樣本的流行病學(xué)研究[19]報(bào)告血清鐵蛋白濃度是血糖的第二個(gè)最強(qiáng)的決定因素(第一、三個(gè)分別是體質(zhì)量指數(shù)和年齡)。

4 鐵超載與腫瘤的關(guān)系

鐵超載時(shí)產(chǎn)生的大量氧自由基可損傷DNA,引起細(xì)胞無(wú)限制分裂,最終發(fā)展成為惡性細(xì)胞,導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。大量研究證實(shí),鐵超載具有高發(fā)病率的致癌作用[20]。任何細(xì)胞包括腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)均需要鐵,已有報(bào)道體內(nèi)高鐵(無(wú)論是外源性的或是內(nèi)源性的)能夠誘發(fā)和促發(fā)腫瘤。Y.Deugnier等[21]在研究遺傳性血色病的并發(fā)癥(肝癌)中發(fā)現(xiàn),約30%患者的組織中存在鐵聚集的現(xiàn)象。

5 鐵超載對(duì)其他組織器官的影響

鐵超載時(shí),游離鐵離子迅速氧化還原機(jī)體內(nèi)結(jié)合不穩(wěn)的生物分子并產(chǎn)生大量的自由基,引起神經(jīng)退行性病變以及許多與衰老相關(guān)的疾病,研究發(fā)現(xiàn),帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥、亨丁頓舞蹈癥和哈勒沃登-施帕茨癥患者腦中存在高濃度的鐵[22]?；颊吆谫|(zhì)中鐵含量的增加及黑素化的多巴胺能使神經(jīng)元的敏感性增強(qiáng),M.B.Youdium等[23]推測(cè)這種神經(jīng)性變性紊亂可能是黑質(zhì)中鐵沉積的結(jié)果。近年來(lái),已經(jīng)在2種罕見(jiàn)的神經(jīng)性退化疾病(aceruloplasminemia和neuroferritinopathy)中證實(shí)存在鐵代謝基因的突變[24]。Aceruloplasminemia患者腦部及內(nèi)臟均存在大量的鐵聚集[25],臨床表現(xiàn)為視網(wǎng)膜退化、糖尿病、貧血及神經(jīng)癥狀。同時(shí),鐵也能導(dǎo)致腎毒性,研究發(fā)現(xiàn),地中海貧血患者的腎功能失常與組織中鐵聚集密切相關(guān)[26]。

綜上所述,鐵是非常重要的微量元素,但是鐵超載對(duì)機(jī)體會(huì)造成極大的危害,因此,適當(dāng)減輕鐵負(fù)荷是有必要的。

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