子宮內(nèi)膜癌的治療進(jìn)展

張麗霞，吳海根

（1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2009級(jí)；2.江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌330006）

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是起源于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤。在美國(guó)發(fā)病率高居?jì)D科惡性腫瘤之首，約占女性總癌癥的7%，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%［1］。在治療上有很多爭(zhēng)議，如手術(shù)范圍、術(shù)后輔助治療方式方法等，近幾年這些方面的臨床試驗(yàn)和探索很多，采用手術(shù)加放射治療的綜合治療方式，可提高子宮內(nèi)膜癌患者的生存率，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率［2］，是目前治療子宮內(nèi)膜癌較為理想的方法。本文就近年來(lái)有關(guān)子宮內(nèi)膜癌治療進(jìn)展作以下綜述。

1 手術(shù)治療

手術(shù)治療仍是子宮內(nèi)膜癌首選的治療手段，手術(shù)分期的作用在于指導(dǎo)術(shù)后輔助性治療措施的選擇［3］。

1.1 手術(shù)方法

1）全面分期手術(shù)：包括全子宮切除、雙附件切除、盆腹腔沖洗液細(xì)胞檢查、盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除（或活檢），卵巢的去留目前仍然有爭(zhēng)議；2）次廣泛子宮切除＋雙附件切除術(shù)或稱擴(kuò)大的全子宮切除＋雙附件切除術(shù)：在切除子宮和雙附件的同時(shí)，切除一部分宮旁組織和約2cm長(zhǎng)的陰道穹窿部分；3）廣泛式子宮切除＋雙附件切除術(shù)：手術(shù)范圍包括子宮、雙附件、全部宮旁組織，3～4cm長(zhǎng)的陰道上段。

1.2 子宮內(nèi)膜癌的術(shù)式選擇

Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)是全子宮＋雙附件切除，是否進(jìn)行盆腔及腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)清掃尚有爭(zhēng)議，對(duì)于這些高?；颊咔鍜吡馨徒Y(jié)是有一定的意義。高危因素主要包括深肌層浸潤(rùn)、低分化、非內(nèi)膜樣癌等。而有學(xué)者認(rèn)為高分化、無(wú)肌層浸潤(rùn)的子宮內(nèi)膜樣癌幾乎無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以不清掃淋巴結(jié)［4］。

Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者由于病變已累及宮頸，應(yīng)采用：1）經(jīng)腹廣泛性全子宮切除＋雙附件切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)或取樣術(shù)；2）筋膜外子宮切除＋雙附件切除＋淋巴結(jié)取樣；3）術(shù)前放化療后行廣泛性全子宮切除＋雙附件切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除或取樣術(shù)。

Ⅲ、Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者癌灶已發(fā)生局部（膀胱、直腸黏膜）轉(zhuǎn)移、侵蝕和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肝臟、大網(wǎng)膜等部位）。手術(shù)治療目的是縮小瘤體，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅，為進(jìn)一步行放療或化療創(chuàng)造條件。

1.3 淋巴結(jié)切除術(shù)

關(guān)于盆腔淋巴結(jié)的處理，臨床上主要采用3種方法：1）系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除：包括雙側(cè)髂總、髂內(nèi)、髂外、腹股溝深淺及閉孔5組淋巴結(jié)；2）選擇性淋巴結(jié)切除：即無(wú)論是否發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)，于盆腔每1個(gè)區(qū)域均切除幾個(gè)淋巴結(jié)；3）淋巴結(jié)取樣活檢：只切除可觸及到的可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)。盆腔淋巴清掃術(shù)可以明確病變是否侵及淋巴結(jié)并且明確分期，指導(dǎo)治療［5］。

1.4 腹腔鏡手術(shù)治療

有學(xué)者將腹腔鏡下輔助性手術(shù)分期（LASS）與傳統(tǒng)的經(jīng)腹手術(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)經(jīng)LASS后的患者手術(shù)切口小、恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少、住院時(shí)間短及醫(yī)療費(fèi)用低，且兩者之間在提高生存率及降低復(fù)發(fā)率方面無(wú)顯著性差異［6－7］。LASS與開腹分期手術(shù)相比，淋巴結(jié)切除數(shù)量相似或更高，提示腹腔鏡在淋巴結(jié)清掃方面與傳統(tǒng)手術(shù)方式相似或更好，術(shù)后腹腔鏡組患者的生活質(zhì)量明顯優(yōu)于開腹組［8－9］。M.Morelli等［10］的前瞻性隨機(jī)研究也有相同發(fā)現(xiàn)。

1.5 機(jī)器人手術(shù)治療

目前，在臨床上應(yīng)用最多且最為先進(jìn)的機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)是達(dá)芬奇手術(shù)系統(tǒng)。P.A.Gehrig等［11］報(bào)道了36例肥胖和13例病態(tài)肥胖的子宮內(nèi)膜癌患者成功接受機(jī)器人手術(shù)治療的經(jīng)驗(yàn)，平均手術(shù)時(shí)間為189min，平均失血量為50mL，平均淋巴結(jié)清掃數(shù)為31個(gè)，所有患者均于術(shù)后l～2d出院。Y.W.Jung等［12］報(bào)道：傳統(tǒng)腹腔鏡組的盆腔淋巴結(jié)清掃數(shù)比開腹組少（P＝0.025），但機(jī)器人組與開腹組的盆腔淋巴結(jié)清掃數(shù)無(wú)明顯差異；機(jī)器人組、傳統(tǒng)腹腔鏡組與開腹組的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃數(shù)和手術(shù)時(shí)間無(wú)明顯差異；開腹手術(shù)組的并發(fā)癥發(fā)生率和輸血率均高于機(jī)器人組和傳統(tǒng)腹腔鏡組（P＝0.006和P＝0.049）。L.G.Seamon等［13］認(rèn)為，手術(shù)醫(yī)師一般在經(jīng)歷20例次操作后，即可熟練掌握該項(xiàng)技術(shù)，并且其術(shù)后療效也會(huì)隨著操作次數(shù)的增加得到不斷的提高。

2 放療

子宮內(nèi)膜癌放療的最理想方式是體外照射與后裝治療的合理配合。在體外照射方面，傳統(tǒng)放療方式是采用體外全盆照射（whole pelvic radiotherapy，WPRT）和（或）4野照射，但此種照射方式消化道和泌尿系統(tǒng)的急慢性并發(fā)癥發(fā)生率較高。適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）具有分別調(diào)節(jié)腫瘤靶區(qū)（陰道上段、宮頸、宮體、宮旁三角區(qū)及盆腹腔淋巴引流區(qū)）精確劑量照射的同時(shí)，減少鄰近敏感臟器（小腸、直腸、膀胱等）的受量，達(dá)到提高腫瘤控制率、減少并發(fā)癥的目的。S.Jolly等［14］觀察了早期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者采用內(nèi)照射效果更優(yōu)于盆腔體外照射。子宮內(nèi)膜癌放療方式有術(shù)前放療、術(shù)后放療、單純放療等，術(shù)后放療通常為全盆照射4～6周，劑量40～50Gy，對(duì)有主動(dòng)脈旁淋巴轉(zhuǎn)移或可疑轉(zhuǎn)移者可照射主動(dòng)脈旁淋巴區(qū)域3～4周，劑量30～40Gy。

3 化療

化療多用于組織分化差、孕激素受體（progestin receptor，PR）陰性或晚期復(fù)發(fā)癌及進(jìn)展期癌的輔助性治療?；煹膬?yōu)點(diǎn)：能顯著的縮小腫瘤的體積、提高患者的手術(shù)切除率、降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)后可選擇性進(jìn)行系統(tǒng)化療，增加臨床和病理的緩解率。常用的化療藥物有阿霉素（ADM）、順鉑（DDP）／卡鉑（CBP）、環(huán)磷酰胺（CTX））和紫杉醇（Taxol）等。治療子宮內(nèi)膜癌首選藥物為阿霉素，其次為卡鉑或順鉑。近年紫杉醇應(yīng)用逐漸增多，而且有采取多藥聯(lián)合化療的趨勢(shì)。初期結(jié)果顯示聯(lián)合用藥對(duì)于延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期（PFS）及提高總體生存率（OS）要顯著優(yōu)于單一化療藥物［15］。G.F.Fleming等［16］最近報(bào)道：Taxol＋ADM＋DDP方案（TAP）優(yōu)于ADM＋DDP方案。

4 分子靶向治療

越來(lái)越多的研究關(guān)注分子靶向藥物在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用，這些藥物包括酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體以及mTOR信號(hào)通路的抑制劑等［17］。1）酪氨酸激酶抑制劑：表皮生長(zhǎng)因子受體通過(guò)與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）或其類似物結(jié)合，激活后引起細(xì)胞增殖。包括吉非替尼、埃洛替尼、索拉非尼、伊馬替尼等。文獻(xiàn)報(bào)道，48%～60%的子宮內(nèi)膜癌患者中可檢測(cè)到EGFR的表達(dá)，并且與細(xì)胞分化肌層浸潤(rùn)深度及預(yù)后相關(guān)［18］。2）單克隆抗體：包括曲妥珠單抗，體外子宮漿液性乳頭狀癌（UPSC）細(xì)胞株對(duì)曲妥株單抗介導(dǎo)的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）十分敏感。3）mTOR通路抑制劑：PI3K／AKT／mTOR信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和血管生成方面有重要作用，因此，該信號(hào)通路相關(guān)基因的改變可引起細(xì)胞增殖和腫瘤的發(fā)生［19］。mTOR的抑制劑（雷帕霉素的衍生物）包括RAD001、CCI－99、AP－23573 等。

5 內(nèi)分泌治療

5.1 孕激素的治療

長(zhǎng)期使用孕激素可使子宮內(nèi)膜癌向正常內(nèi)膜方向轉(zhuǎn)化，癌組織逐漸萎縮，目前子宮內(nèi)膜癌的孕激素治療主要用于以下情況：1）晚期復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者或（和）因嚴(yán)重合并癥等不適宜接受手術(shù)治療者，作為姑息治療的手段之一；2）手術(shù)后子宮內(nèi)膜癌的輔助孕激素治療；3）對(duì)年輕子宮內(nèi)膜癌患者，用內(nèi)分泌治療保留卵巢及保留患者生育能力［20］。

5.2 抗雌激素類藥物治療

抗雌激素類藥物主要有2種，一種為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，一種為芳香化酶抑制。芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AIs）被認(rèn)為是未來(lái)生殖醫(yī)學(xué)中治療雌激素依賴性疾病的最佳生物學(xué)藥物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）包括他莫昔芬、雷諾昔芬，阿佐昔芬；AIs包括蘭他隆等。

5.3 抗孕激素藥物——米非司酮

為孕激素和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。除臨床上用于緊急避孕，終止早孕和引產(chǎn)外，米非司酮已用于治療婦科性激素依賴性良性、惡性疾病，如子宮肌瘤，但對(duì)抗子宮內(nèi)膜癌作用的分子生物學(xué)研究相對(duì)較少。

5.4 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH－a）

約80%的子宮內(nèi)膜癌有GnRH受體表達(dá)，子宮內(nèi)膜癌蛋白分泌作用很可能依賴于GnRH作用，若長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用GnRH－a，垂體GnRH受體被耗盡，將對(duì)垂體產(chǎn)生相反的下調(diào)作用，即垂體分泌的促性腺激素減少，導(dǎo)致卵巢分泌的激素顯著下降。因此，對(duì)于年輕保留卵巢及生育能力的患者可以嘗試使用。

5.5 聯(lián)合治療

有研究［21－22］表明，他莫昔芬聯(lián)合孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜癌有效。對(duì)保留生育能力而孕激素治療失敗的患者，GnRH－a聯(lián)合他莫昔芬被用作二線的激素治療可達(dá)到完全緩解。達(dá)那唑是一種甾體衍化物，可影響下丘腦垂體軸，抑制卵巢分泌甾體類激素，它還能與雄激素受體和PR結(jié)合，抑制細(xì)胞增生。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌以手術(shù)治療為主，放療、化療、激素及生物治療是不可缺少的輔助治療手段。關(guān)于激素及生物治療的效果及究竟采取何種治療方案最為有效、合理，尚需大規(guī)模多中心的前瞻性研究。

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