前列腺癌盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的研究進(jìn)展

甘 進(jìn)（綜述），王共先（審校）

（南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2008級(jí)；b.第一附屬醫(yī)院泌尿外科，南昌330006）

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是判斷前列腺癌患者預(yù)后及選擇治療措施重要的因素。在前列腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早期階段，通常是淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移，而不是粗大及明顯的淋巴結(jié)增大反應(yīng)。A.Hacker等［1］進(jìn)行18層CT、PET和放射導(dǎo)向前哨淋巴結(jié)（SLN）檢測(cè)的對(duì)比分析，術(shù)中均采用擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)果顯示：20例患者中10例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CT和PET檢測(cè)發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)病例數(shù)是1／10，而放射導(dǎo)向前哨淋巴結(jié)檢測(cè)準(zhǔn)確診斷了8例，報(bào)告了2例可疑。鑒于CT、PET等影像學(xué)檢查在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移診斷的局限性，盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（LND）是唯一可靠的臨床分期方法。但是圍繞LND的手術(shù)適應(yīng)證及清掃區(qū)域的爭(zhēng)議依舊比較大。

前列腺癌的早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)點(diǎn)，即“第一陽性淋巴結(jié)點(diǎn)”主要區(qū)域包括閉孔、髂血管旁及髂內(nèi)淋巴結(jié)等。P.Bader等［2］研究了365例施行了根治性前列腺切除及擴(kuò)大LND的患者，其中25%在術(shù)后證實(shí)淋巴結(jié)侵犯，而這些患者中又有約20%的病例僅在髂內(nèi)血管周圍發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)。A.Briganti等［3］對(duì)1 636例LND標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)約50%陽性淋巴結(jié)在盆腔閉孔淋巴結(jié)區(qū)以外檢出。

擴(kuò)大的LND比局限性LND方式具有更高的準(zhǔn)確性，但其主要缺點(diǎn)是并發(fā)癥明顯增加而且手術(shù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。因此，尋求減少淋巴結(jié)清掃范圍、降低手術(shù)并發(fā)癥、簡(jiǎn)化檢測(cè)方式及同時(shí)保證診斷的準(zhǔn)確性的方法，引起了醫(yī)學(xué)人士的高度興趣。SLN概念的創(chuàng)建是基于這樣的假設(shè)：癌癥擴(kuò)散到淋巴系統(tǒng)是一個(gè)漸進(jìn)的過程，如果第一個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域（即首要轉(zhuǎn)移結(jié)點(diǎn)）是陰性的前列腺癌，后續(xù)淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移可以被排除在外，從而避免了進(jìn)一步擴(kuò)大化的淋巴結(jié)清掃［3］。

1 前列腺癌SLN技術(shù)的發(fā)展

SLN一詞最初在20世紀(jì)70年代由R.M.Cabanas［4］提出的，他應(yīng)用淋巴結(jié)造影顯像、手術(shù)解剖及顯微鏡檢測(cè)的方式研究了陰莖癌患者SLN。陰莖癌患者存在一個(gè)淋巴結(jié)點(diǎn)似乎是癌癥淋巴轉(zhuǎn)移的“前哨”結(jié)點(diǎn)，“SLN”結(jié)點(diǎn)可能是第一個(gè)（也可能是唯一）的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域，這個(gè)結(jié)點(diǎn)陰性就否定了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性。這個(gè)概念的提出，減少了淋巴結(jié)清掃的范圍同時(shí)保證了診斷的靈敏性。后來，因?yàn)镾LN區(qū)域定位的困難，逐漸失去了推廣的興趣，直到放射導(dǎo)向技術(shù)的引入。

1992年，D.L.Morton等［5］報(bào)道了使用藍(lán)色染料注射到腫瘤組織，檢測(cè)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域及結(jié)點(diǎn)。此研究首次嘗試使用動(dòng)態(tài)的淋巴結(jié)檢測(cè)技術(shù)，并在乳腺癌診療中得到推廣。1993年，J.C.Alex等［6］的研究中報(bào)道了手持簡(jiǎn)化的Gramma探頭檢測(cè)，注射了放射性示蹤劑后的腫瘤組織周圍淋巴結(jié)區(qū)域輻射強(qiáng)度。這些研究為放射導(dǎo)向技術(shù)在乳腺癌的應(yīng)用中鋪平了道路。

在泌尿外科腫瘤中，陰莖癌是首先使用SLN清掃術(shù)的，前列腺癌的SLN研究起步較晚，1965年首次報(bào)道使用。鍀99一直是核醫(yī)學(xué)中使用最頻繁的，物理半衰期短、輻射能量小、r射線（及成像方便），實(shí)用性及價(jià)格低廉是其得到推廣的重要因素。S.E.Strand等［7］首次報(bào)道了使用載體攜帶放射性物質(zhì)進(jìn)行組織注射，能清晰地顯示淋巴引流的動(dòng)態(tài)模式和使多數(shù)淋巴結(jié)顯影形象化。L.S.Zuckier等［8］利用經(jīng)直腸在超聲引導(dǎo)下，分別在前列腺每個(gè)葉注射放射性藥物進(jìn)行淋巴引流顯像的方式。1999年，一個(gè)真正的技術(shù)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)了放射性示蹤劑注射、放射性影像檢測(cè)技術(shù)和術(shù)中輻射檢測(cè)技術(shù)的結(jié)合。F.Wawroschek等［9］的研究中報(bào)道，前列腺癌SLN放射導(dǎo)向檢測(cè)技術(shù)，并提出了“前列腺癌SLN”的概念，這項(xiàng)研究為前列腺癌的SLN研究奠定了基礎(chǔ)。

2 SLN清掃的適應(yīng)證

盡管多數(shù)研究都顯示了盆腔淋巴結(jié)清掃的有利方面，但對(duì)于是否需要對(duì)所有接受根治性前列腺切除術(shù)的患者行盆腔淋巴結(jié)清掃仍然存在爭(zhēng)論。N.N.Stone等［10］研究189例前列腺癌盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)患者，在PSA＞20ng·mL－1、Gleason評(píng)分＞7分、臨床分期＞T2b的患者中，淋巴結(jié)陽性率分別為 26.5%、20.0% 及 16.4%；而 在 PSA ＜20ng·mL－2、Gleason評(píng)分＜7分、臨床分期＜T2b的患者中，淋巴結(jié)陽性率分別為6.0%、1.7%及4.0%。N.Bhatta Dher等［11］一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，術(shù)前PSA＜10ng·mL－1、活檢Gleason評(píng)分≤6分的局限性前列腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)不到1.0%，是否對(duì)根治性前列腺切除術(shù)的患者行盆腔淋巴結(jié)清掃，主要取決于術(shù)前評(píng)估。

LND是檢測(cè)前列腺癌有無淋巴結(jié)侵犯的金標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。前列腺癌的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的臨床分期、PSA值及Gleason評(píng)分有明確相關(guān)性；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危組患者（Gleason≥8分、PSA值≥20ng·mL－1及分期≥T2b）是進(jìn)行LND的手術(shù)指征之一，這種觀點(diǎn)已被越來越多的臨床醫(yī)師所認(rèn)同，并作為最佳治療方案；而在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低?；颊咧校艞塋ND或選擇局限性LND的觀點(diǎn)為多數(shù)外科醫(yī)生所接受并付諸實(shí)施［12］。但 G.Holl等［13］在對(duì)2 020例患者研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)前列腺癌患者行放射導(dǎo)向的SLN清掃時(shí)，所謂的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低危風(fēng)險(xiǎn)組患者（術(shù)前PSA≤10ng·mL－1及分期≤T2a），其SLN轉(zhuǎn)移的實(shí)際發(fā)生率仍然超過了5%。在A.Beri等［14］報(bào)道的150例患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低風(fēng)險(xiǎn)組患者的SLN陽性率約8.7%，SLN位于閉孔淋巴結(jié)區(qū)域的為47.0%，位于髂血管內(nèi)外的分別為14.0%及17.0%。應(yīng)當(dāng)注意到，由于目前的術(shù)前預(yù)測(cè)方法的限制，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估一般低于術(shù)后病理報(bào)告的結(jié)果。因此，單純根據(jù)術(shù)前預(yù)測(cè)來決定放棄行LND是不明智的。

3 前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)

F.Wawroschek等［9］研究中，在完成250例的前列腺癌SLN清掃術(shù)后，總結(jié)了該手術(shù)的技術(shù)步驟：1）選擇放射性藥物（即放射性載體及锝99），在術(shù)前17～24h超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸于前列腺移行區(qū)與外周區(qū)穿刺注射250MBq示蹤劑（0.6mL）；2）示蹤劑檢測(cè)方法：注射后1～3h，采用雙頭gamma檢測(cè)儀 （SPECT，內(nèi)含X線球管）進(jìn)行核素掃描，結(jié)合CT掃描，進(jìn)行圖像加工融合處理；3）注射示蹤劑后24h，按常規(guī)進(jìn)行前列腺癌根治性切除術(shù)，術(shù)中采用專用的Gamma探頭檢測(cè)髂總、髂外、髂內(nèi)、閉孔以及骶前淋巴引流區(qū)放射活性，依據(jù)術(shù)前影像及術(shù)中測(cè)量結(jié)果判斷SLN區(qū)域，清除SLN送冰凍病理分析，而后常規(guī)行擴(kuò)大的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

放射性藥物（即放射性載體）是放射導(dǎo)向檢測(cè)的基礎(chǔ)。載體分子注射到腫瘤組織中，進(jìn)入淋巴孔及通過淋巴管道進(jìn)行遷移，并在淋巴結(jié)第一結(jié)點(diǎn)區(qū)域集聚后繼續(xù)擴(kuò)散，使用體外核素掃描及術(shù)中輻射監(jiān)測(cè)可以顯示放射性示蹤劑的信號(hào)，最終獲得SLN檢測(cè)的成功。預(yù)測(cè)放射性示蹤劑在淋巴管遷移時(shí)間及在淋巴結(jié)集聚時(shí)間是成功的關(guān)鍵，也是避免示蹤劑越過“第一結(jié)點(diǎn)”進(jìn)入第二或第三結(jié)點(diǎn)的關(guān)鍵。這些因素是由載體分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)及分子大小決定的，目前常用的載體是人血白蛋白或硫膠體。

在乳腺癌研究［6］中顯示：粒徑相對(duì)較小的載體可以獲得范圍更廣的淋巴結(jié)顯影效果，但難以辨別SLN1級(jí)和2級(jí)結(jié)點(diǎn)的主次關(guān)系。因此，400nm的載體經(jīng)常應(yīng)用于乳腺癌的分期中，并在前列腺癌分期中推廣。I.Brenot Rossi等［15］研究進(jìn)行放射藥物劑量的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)注射30MBq、100MBq的檢測(cè)準(zhǔn)確性明顯下降，建議最低注射劑量應(yīng)為200 MBq，并報(bào)道了前列腺6點(diǎn)注射藥物的可行性和技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

有研究認(rèn)為［3，15］，術(shù)中檢測(cè)和注射放射性藥物的間隔時(shí)間24h為佳，術(shù)中SLN檢測(cè)使用一種簡(jiǎn)化的手柄操作探頭，能將檢測(cè)到的輻射信號(hào)轉(zhuǎn)化成音頻信號(hào)及一個(gè)連續(xù)的、數(shù)字化的及計(jì)數(shù)單位顯示的信號(hào)。T.Tiourina等［16］研究報(bào)道了評(píng)估探頭的功能主要方面是靈敏度（每單位時(shí)間及單位面積檢測(cè)的計(jì)數(shù)）、分辨率（信號(hào)顯示所需最小的距離及不同放射源的區(qū)分）、能量分辨率（能夠區(qū)分輻射的降解或退化）和直準(zhǔn)（能夠區(qū)分相連組織之間的各個(gè)垂直線）。術(shù)中探頭發(fā)展迅速，制造商可以提供便攜性、易用性及精確性高的器械，并根據(jù)術(shù)式不同設(shè)計(jì)出開放式使用探頭和腹腔鏡使用探頭（12mm）。

4 SLN清掃術(shù)的可行性

關(guān)于輻射藥物安全的問題，放射導(dǎo)向具有較大的優(yōu)勢(shì)，放射性載體只有較低的輻射水平。相關(guān)研究［8］顯示：放射性物質(zhì)鍀99的輻射劑量是7.6 Msv，相當(dāng)于一次腰椎平片掃描的劑量或胸部CT掃描的1／3劑量。當(dāng)然，應(yīng)用放射性藥物在嚴(yán)格遵循輻射安全原則及相關(guān)法律規(guī)章的原則前提下，只需要現(xiàn)有最小的防輻射措施。

在前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期階段，放射導(dǎo)向的SLN檢測(cè)是一個(gè)非常敏感的診斷方法。術(shù)中檢測(cè)常規(guī)送SLN冰凍病理分析。術(shù)中冰凍病理分析是公認(rèn)的具有準(zhǔn)確性及一定局限性的檢查。A.Beri等［14］的研究中，79%的冰凍結(jié)果與術(shù)后病理切片結(jié)果相符，冰凍檢測(cè)失敗的也并不會(huì)產(chǎn)生大的負(fù)面影響。因?yàn)樵谇吧诹馨徒Y(jié)檢測(cè)陰性患者，隨后進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)其他區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶。并且病理結(jié)果顯示：SLN陽性的淋巴結(jié)平均直徑為1.71mm（0.2～3.9mm），67.8%的陽性淋巴結(jié)直徑＜2mm。大多數(shù)研究［17－20］都說明，腹腔鏡SLN清掃術(shù)的安全性高及術(shù)后并發(fā)癥較低，而擴(kuò)大的LND并發(fā)癥較高。

5 展望

當(dāng)前多數(shù)研究都顯示了SLN清掃術(shù)的優(yōu)越性，I.Brenot Rossi等［21］報(bào)道，SLN 檢測(cè)結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)LND結(jié)果比較無明顯差異。D.Weckermann等［22］研究發(fā)現(xiàn)：SLN檢測(cè)敏感性為96.0%，標(biāo)準(zhǔn)LND敏感性為81.5%，擴(kuò)大的LND平均活檢數(shù)為20.5個(gè)，而SLN活檢淋巴結(jié)數(shù)平均為4.2～6.2個(gè)，擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃術(shù)后的并發(fā)癥明顯高于SLN組。但是多數(shù)研究［20－21］顯示，SLN 檢測(cè)后會(huì)執(zhí)行擴(kuò)大的LND，兩者并未單獨(dú)分開執(zhí)行，因此并發(fā)癥和手術(shù)療效的評(píng)估需要更多的研究參與。在前列腺癌患者中實(shí)施SLN清掃術(shù)是可行的，其分期的靈敏度可與擴(kuò)大的SLN相媲美，并大大減少了淋巴結(jié)清掃區(qū)域和數(shù)量。SLN檢測(cè)診斷在保證清掃范圍的前提下，其敏感性及準(zhǔn)確性遠(yuǎn)優(yōu)于局限性淋巴結(jié)清掃術(shù)。目前，SLN檢測(cè)缺少相關(guān)的數(shù)據(jù)庫評(píng)估，需要更多的研究中心共同建立一個(gè)評(píng)估的平臺(tái)。伴隨檢測(cè)設(shè)備的改進(jìn)和手術(shù)方式的完善，人們完全有信心相信放射導(dǎo)向的前哨淋巴結(jié)檢測(cè)有希望成為一個(gè)腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，就如同SLN在乳腺癌和陰莖癌中一樣的重要地位。

［1］ H?cker A，Jeschke S，Leeb K，et al.Detection of pelvic lymph node metastases in patients with clinically localized prostate cancer：comparison of（18F）fluorocholine positron emission tomography－computerized tomography and laparoscopic radioisotope guided sentinel lymph node dissection［J］.J Urol，2006，176（5）：2014－2018.

［2］ Bader P，Burkhard F C，Markwalder R，et al.Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer？［J］.J Urol，2002，168（2）：514－518.

［3］ Briganti A，Chun H F，Mintorsi F，et al.Extend lymphadenectomy should be performed in patients with PSA≥6，biopsy gleason score 7～10and stage T2or higher prostate cancer［J］.Eur Urol Suppl，2006，5（2）：174.

［4］ Cabanas R M.An approach for the treatment of penile carcinoma［J］.Cancer，1977，39（2）：456－466.

［5］ Morton D L，Wen D R，Wong J H，et al.Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma［J］.Arch Surg，1992，127（4）：392－399.

［6］ Alex J C，Krag D N.Gamma－probe guided localization of lymph nodes［J］.Surg Oncol，1993，2（3）：137－143.

［7］ Strand S E，Persson B R.Quantitative lymphoscintigraphy：basic concepts for optimal uptake of radiocolloids in the parasternal lymph nodes of rabbits［J］.J Nucl Med，1979，20（10）：1038－1046.

［8］ Zuckier L S，F(xiàn)inkelstein M，Kreutzer E R，et al.Technetium－99mantimony sulphide colloid lymphoscintigraphy of the prostate by direct transrectal injection［J］.Nucl Med Commun，1990，11（9）：589－596.

［9］ Wawroschek F，Vogt H，Weckermann D，et al.The sentinel lymph node concept in prostate cancer－first results of gamma probe－guided sentinel lymph node identification［J］.Eur Urol，1999，36（6）：595－600.

［10］ Stone N N，Stock R G.Laparoscopic pelvic lymph node dissection in the staging of prostate cancer［J］.Mt Sinai J Med，1999，66（1）：26－30.

［11］ Bhatta Dher N，Reuther A M，Zippe C，et al.No difference in six－year biochemical failure rates with or without pelvic lymph node dissection during radical prostatectomy in lowrisk patients with localized prostate cancer［J］.Urology，2004，63（3）：528－531.

［12］ 張旭.泌尿外科腹腔鏡手術(shù)學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：159.

［13］ Holl G，Dorn R，Wengenmair H，et al.Validation of sentinel lymph node dissection in prostate cancer：experience in more than 2，000patients［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2009，36（9）：1377－1382.

［14］ Beri A，Janetschek G.Technology Insight：radioguided sentinel node lymph dissection in the staging of prostate cancer［J］.Nat Clin Pract Urol，2006，3（11）：602－610.

［15］ Brenot Rossi I，Rossi D，Esterni B，et al.Radioguided sentinel lymph node dissection in patients with localised prostate carcinoma：influence of the dose of radiolabelled colloid to avoid failure of the procedure［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008，35（1）：32－38.

［16］ Tiourina T，Arends B，Huysmans D，et al.Evaluation of surgical gamma probes for radioguided sentinel node localization［J］.Eur J Nucl Med，1998，25（9）：1224－1231.

［17］ Schuessler W W，Schulam P G，Clayman R V，et al.Lapamscopic radical prostatectomy：initial short－term experience［J］.Urology，1997，50（6）：854－857.

［18］ 張旭，傅斌.腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)的現(xiàn)狀與展望［J］.中國(guó)醫(yī)刊，2005，40（12）：18－22.

［19］ 余月，王共先.機(jī)器人輔助下腹腔鏡前列腺根治術(shù)［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2008，9（11）：315－319.

［20］ Briganti A，Chun F K，Salonia A，et al.Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer［J］.European Urology，2006，50（5）：1006－1013.

［21］ Brenot Rossi I，Bastide C，Garcia S，et al.Limited pelvic lymphadenectomy using the sentinel lymph node procedure in patients with localised prostate carcinoma：apilot study［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2005，32（6）：635－640.

［22］ Weckermann D，Dorn R，Trefz M，et al.Sentinel lymph node dissection for prostate cancer：experience with more than 1 000patients［J］.J Urol，2007，177（3）：916－920.