重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的臨床觀察

周芙蓉，畢經(jīng)旺，王寶成

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，首選的治療手段是手術(shù)切除病灶。對(duì)于確診時(shí)Ⅳ期及手術(shù)根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，全身化療是主要的治療方法。重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）聯(lián)合化療治療多種晚期腫瘤取得較好療效已見(jiàn)較多報(bào)道[1]。2010-02～2010-11筆者所在醫(yī)院采用恩度聯(lián)合替吉奧（S-1）治療晚期胃癌患者24例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 24例進(jìn)展期胃癌患者，其中男16例，女8例；年齡38～75歲，平均56歲。其中初治6例，復(fù)治18例。所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為胃癌：低分化腺癌14例，中分化腺癌7例，黏液腺癌2例，印戒細(xì)胞癌1例。其中肝轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移3例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，盆腔轉(zhuǎn)移3例，左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移1例。既往未接受過(guò)化療或復(fù)治者既往未用過(guò)口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物。Karnofsky評(píng)分Ⅰ>60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。化療前行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖檢查等均正常。有明確的觀察指標(biāo)，可經(jīng)CT或MRI檢測(cè)病灶大小結(jié)果。

1.2 治療方法 替吉奧膠囊 （山東魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，20 mg/片）80 mg/m2·d，分早晚 2 次餐后口服，連用 14 d，間隔7 d，21 d為1周期，至少完成2個(gè)周期。恩度（江蘇先聲藥業(yè)集團(tuán)，15 mg/支）7．5 mg/m2，實(shí)際 l5 mg/d，加入生理鹽水500 ml內(nèi)緩慢靜脈滴注，在化療第1天開(kāi)始使用，連用14 d為1療程。至少2周期評(píng)價(jià)療效。每周期化療前后均檢查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)及心電圖?；熎陂g可預(yù)防性地給予止吐治療，推薦使用5-HL受體拮抗劑。

1.3 療效評(píng)定 治療2周期后開(kāi)始評(píng)價(jià)療效，采用CT或MRI影像學(xué)檢查。療效評(píng)價(jià)按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），病情穩(wěn)定（SD）和病情進(jìn)展（PD）。 以CR+PR統(tǒng)計(jì)有效 （RR）率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制（DCR）率。毒性反應(yīng)依據(jù)NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)觀察和評(píng)價(jià)。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 療效 全組24例患者均可評(píng)價(jià)療效。CR 4例占16.7%，PR 7 例 占 29．2%，SD 8 例 占 33．3%，PD 5 例 占20．8%，RR 11 例占 45．8%，DCR 19 例占 79.2%。 至 2010-11，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為 8．9 個(gè)月，中位生存期（MST）為 11．7 個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng) 化療不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和乏力、虛弱。骨髓抑制較常見(jiàn)，其中中性粒細(xì)胞減少（Ⅰ～Ⅱ度）發(fā)生率為57．2%；胃腸道反應(yīng) （Ⅰ～Ⅱ度）發(fā)生率為37．4%。未因不良反應(yīng)而停止治療。

3 討 論

替吉奧膠囊是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。吉美嘧啶主要在肝臟分布，對(duì)5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服吸收后可在胃腸道內(nèi)選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU磷酸化，減輕了5-FU引起的胃腸道不良反應(yīng)。替加氟在吉美嘧啶和奧替拉西鉀調(diào)節(jié)作用下，增強(qiáng)了抗癌作用，降低了其不良反應(yīng)。國(guó)外臨床研究表明替吉奧單藥治療晚期胃癌的有效率為26%～49%[3-5]。同時(shí)耐受性好，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。目前在日本替吉奧膠囊已成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物[6]。

筆者所在科嘗試恩度聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌，結(jié)果在可評(píng)價(jià)的 24例患者中， 獲得了 RR 45．8%，SD 33．3%，即DCR達(dá)到79．2%，此結(jié)果表明：恩度聯(lián)合化療除了對(duì)NSCLC有效，用于治療其它惡性腫瘤也具有較好的療效。

本組24例恩度聯(lián)合替吉奧化療的主要不良反應(yīng)是Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制。中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為57.2%，其中Ⅰ～Ⅱ度占80.1%，血小板沒(méi)有出現(xiàn)Ⅲ度以上減少。白細(xì)胞減少使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療后都可恢復(fù)。化療前使用止吐藥明顯減少惡心、嘔吐癥狀的程度。貝伐單抗容易引起高血壓、胃穿孔、肺栓塞和深靜脈血栓等，本方案使用恩度未見(jiàn)此類(lèi)不良反應(yīng)。

綜上所述，筆者認(rèn)為恩度聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌，有效率較高，不良反應(yīng)較輕，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用觀察。

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