米力農(nóng)治療充血性心力衰竭的療效及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平的變化

張愛新，逯 茗

心力衰竭是一種常見的臨床綜合征，其病理生理主要有兩大因素，即神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活和心室重構(gòu)?；|(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)是心室重塑過程中基質(zhì)降解的主要因子，在衰竭的心臟中直接調(diào)節(jié)或通過MMPs的調(diào)節(jié)因子來間接調(diào)節(jié)MMPs的活性，可改變心室的重構(gòu)，進而延緩心力衰竭的進展。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)屬于MMPs，特異性地降解膠原蛋白和基底膜，在斑塊基質(zhì)成分的降解中發(fā)揮主要作用。米力農(nóng)具有改善心臟收縮、舒張功能及擴張血管的作用［1］。本研究旨在探討充血性心力衰竭 (CHF)患者MMPs表達變化及米力農(nóng)對其的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年1月—2011年2月我院診斷為Ⅲ～Ⅳ級心功能不全的CHF患者136例，其中男80例，女56例;年齡46～71歲，平均年齡 (59.2±8.5)歲。病程為3～21年。均為常規(guī)治療后心力衰竭癥狀無明顯改善，甚至惡化的頑固性CHF患者。基礎(chǔ)疾病為冠心病74例、高血壓35例、擴張性心肌病21例及風(fēng)濕性心臟病6例。紐約心功能分級(NYHA分級)為Ⅲ級91例，Ⅳ級45例。均除外3個月內(nèi)的腦血管意外、急性冠脈綜合征、嚴重肝腎疾病、肺栓塞、各種腫瘤、感染性疾病、外周動脈粥樣硬化及甲狀腺疾病等。健康對照組30例，選擇同期健康查體者，其中男17例、女13例，年齡42～67歲，平均 (58.7±9.2)歲，均無心腦肝腎及內(nèi)分泌代謝疾病。

1.2 治療方法 給予低鹽飲食及應(yīng)用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β2-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、硝酸酯類等藥物，必要時根據(jù)病情應(yīng)用洋地黃、多巴酚丁胺等正性肌力藥物、抗生素等常規(guī)治療。常規(guī)治療基礎(chǔ)上，同時應(yīng)用米力農(nóng)注射液0.25 ～1.00μg·min-1·kg-1，均加氯化鈉注射液至 50m l，由微泵泵入。于治療7d后評價心功能。

1.3 MMP-9的檢測 于治療前及治療7d后測定血清MMP-9水平。取清晨空腹靜脈血2ml，待血液自然凝固后離心取血清，置于-70℃冰箱保存?zhèn)錅yMMP-9。MMP-9的檢測采用ELISA法，試劑盒由美國Amersham Biosciences公司提供。操作方法嚴格按說明書進行，經(jīng)孵育、洗板、酶標、再洗板、顯色、酶標儀測定等步驟得出結(jié)果。酶標儀為芬蘭產(chǎn)Multiskan MK3酶標儀、Wellwash 4 MK2洗板機。

1.4 臨床療效標準 顯效:癥狀、體征基本緩解，心功能改善Ⅱ級以上;有效:癥狀、體征部分緩解，心功能改善Ⅰ級以上;無效:癥狀、體征無好轉(zhuǎn)，心功能無改善?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料均以 (±s)表示，采用t檢驗，宜P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后臨床療效 治療7d后顯效54例 (39.71%)、有效70例 (51.47%)及無效12例 (8.82%)，總有效率為91.18%(124/136)。

2.2 治療前后血清MMP-9水平變化 治療前患者血清MMP-9水平為 (47.86±18.39)ng/ml，顯著高于正常對照組的(19.57±6.69)ng/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01);治療6個月后，血清MMP-9水平為 (25.28±7.35)ng/ml，較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01)，仍顯著高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。

3 討論

米力農(nóng)是人工合成的雙吡啶化合物，為磷酸二酯酶-Ⅲ(PDE-Ⅲ)抑制劑，可明顯減少心肌細胞中cAMP降解，從而增加了心肌收縮蛋白中可利用的鈣離子濃度，達到增加收縮力及促進舒張和舒張血管的聯(lián)合作用，從而改善心室重構(gòu)及功能恢復(fù)。本研究CHF患者采用米力農(nóng)短期治療后總有效率為91.18%，臨床療效顯著。心肌ECM由纖維膠原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物質(zhì)所組成，在維持心臟正常的結(jié)構(gòu)和功能中有非常重要的作用。MMPs是一組對ECM有特異降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶。心肌ECM中的膠原蛋白可被升高的MMPs降解，并被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維性間質(zhì)所取代，導(dǎo)致心臟擴大。因此，MMPs通過影響ECM的降解在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［2-3］。MMP-9是MMPs的一種，在CHF的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。本研究CHF患者治療前存在著高水平的MMP-9，與文獻報道一致［4］。由于MMPs在原發(fā)性及缺血性擴張性心肌病心力衰竭時表達上調(diào)［5］，心室功能恢復(fù)時心肌組織中 MMP-9水平可減少［6］，因此，MMP-9在心力衰竭患者心室重構(gòu)中具有重要的作用。MMP-9活性受到不同因素的調(diào)節(jié)，抑制MMP-9的活性，可減少正常心肌膠原的破壞，預(yù)防心室重構(gòu)及治療心力衰竭。本研究CHF患者存在高水平的MMP-9，米力農(nóng)治療CHF能夠顯著降低血清MMP-9水平?？赡茉驗?米力農(nóng)通過改善心室重構(gòu)及功能恢復(fù)，提高MMPs組織抑制因子 (TIMPs)的表達而降低MMPs的活性。TIMPs為MMPs的內(nèi)源性特異抑制物，MMPs的活性可被TIMPs抑制，衰竭的心肌存在著MMPs/TIMPs平衡失調(diào)，MMPs保持著持續(xù)活性，米力農(nóng)可能通過提高TIMPs的表達而降低MMP-9的活性。其具體機制有待于進一步研究。

1 韓霞，吳孟海，李靜，等.米力農(nóng)微泵治療充血性心力衰竭的療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2011，51(1):86-87.

2 Lee RT，Lammerding J.Signaling pathways that influence extracellular remodeling ［J］.JCard Fail，2002，8(2):339-343.

3 Horwich TB，Maclellan WR，F(xiàn)onarow GC，et al.Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non ischermic heart failure ［J］.JAm Coll Cardiol，2004，43(4):642-648.

4 趙忠普，楊艷秋，方卓，等.老年充血性心力衰竭患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶的測定及其臨床意義 ［J］.中國老年學(xué)雜志，2006，26(9):1183-1184.

5 Spinale FG，Coker ML，Heung LJ，et al.A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricularmyocardium and is upregulated in heart failure ［J］.Circulation，2000，102(10):1944-1949.

6 Li YY，F(xiàn)eng Y，Mc Tiernan CF，et al.Downregulation ofmatrixmetalloproteinases and reduction in collagen damage in the failing human heart after supportwith left ventricular assist devices ［J］.Circulation，2001，104(6):1147-1152.