心肌損傷與生化標(biāo)志物研究進(jìn)展

單景慶，秦 嵐

心肌損傷標(biāo)志物是指一類由于缺血、感染、損傷等原因引起心肌細(xì)胞損傷、膜的通透性增加或細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而出現(xiàn)于血液中、可反映心肌受損情況的生物化學(xué)指標(biāo)。心肌細(xì)胞損傷后，膜的完整性和通透性改變，使細(xì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)逸出，最后在循環(huán)血中被檢測到。至今為止已有心肌酶、同工酶、心肌蛋白檢測等十余種心肌損傷標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。反映心肌缺血損傷的理想生物化學(xué)指標(biāo)，應(yīng)具有以下特點(diǎn):(1)具有高度的心臟特異性;(2)心肌損傷后迅速增高并持續(xù)時間較長;(3)檢測方法簡便快速;(4)其應(yīng)用價值已由臨床所證實(shí)。

1 肌酸激酶及其同工酶

肌酸激酶同工酶有3種，即CK－MB、CK－BB和CKMM，CK－MB主要分布于心肌細(xì)胞，AMI發(fā)生后4h開始升高，16～24h達(dá)高峰，3～4d恢復(fù)正常［1］，與蛋白肽類標(biāo)志物相比，敏感度不高、組織特異性差且酶活性與酶質(zhì)量測定相比誤差較大。

2 糖原磷酸化酶同工酶 (glycogen phosphorylase－BB，GPBB)

GPBB是心肌細(xì)胞氧化磷酸化時糖原分解的關(guān)鍵酶，是心肌細(xì)胞中肌質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)的糖原分解復(fù)合物的特定成分。當(dāng)組織缺氧時，隨著糖原的減少至消失，與之結(jié)合的GPBB也因而由結(jié)構(gòu)緊密結(jié)合型轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄缘陌麧{型。當(dāng)細(xì)胞膜因缺氧增高滲透性時，GPBB極易進(jìn)入血中，所以GPBB不僅血中濃度升高較早，而且GPBB以其糖原降解代謝關(guān)鍵酶對缺血、缺氧有非常敏感的特性，所以其靈敏度高。目前研究表明GPBB在胸痛發(fā)作1～4h內(nèi)升高，約24～48h即可從血循環(huán)中清除。所以GPBB是一種早期反映心肌壞死的生化指標(biāo)。在評價各項(xiàng)指標(biāo)對急性冠脈綜合征的診斷價值中發(fā)現(xiàn)GPBB在急性心肌梗死發(fā)作后4h內(nèi)是最敏感的指標(biāo)。與同一時間內(nèi)肌紅蛋白 (myoglobin，Mb)、CK－MB、心肌肌鈣蛋白I(cTn I)相比，GPBB敏感性顯著高于上述指標(biāo)。李美珠等［2］對125例急性心肌梗死患者進(jìn)行了GPBB的檢測，發(fā)現(xiàn)GPBB敏感性顯著高于上述指標(biāo)，而且GPBB與cTnI的陽性預(yù)告值高于90%，說明兩者與急性心肌梗死病情關(guān)系密切。

3 肌紅蛋白

肌紅蛋白 (Mb)是一種氧結(jié)合血紅蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌?，F(xiàn)已將Mb作為常規(guī)檢測早期心肌損傷的標(biāo)志物。但是Mb并非心肌損傷的特異性標(biāo)志物，最主要的假陽性來源于腎衰竭和骨骼肌的疾病。Mb的t1/2短，高峰時間在AMI后4～5h，AMI發(fā)作后1～3h血清中測出Mb的敏感度可達(dá)62%～100%。由于方法學(xué)差異，要求Mb測定的不精密度(CV)應(yīng) ＜5.6%［3］。

4 C反應(yīng)蛋白 (C－reactive protein，CRP)

CRP是非特異性的高敏感度炎癥標(biāo)志物，近年來已肯定炎癥是AMI發(fā)生的重要因素。CRP激活補(bǔ)體，誘導(dǎo)單核細(xì)胞組織因子，增加心血管事件的危險(xiǎn)［4］。超敏C反應(yīng)蛋白 (high sensitive C－reactive protein，hs－CRP)升高可作為AMI的獨(dú)立高危因素和AMI早期診斷的輔助指標(biāo)。但hs－CRP的組織特異性差，血中濃度不可作為AMI的惟一診斷依據(jù)。［5］

5 缺血修飾白蛋白 (ischemia Mollified Albumin，IMA)

缺血修飾白蛋白是一項(xiàng)早期診斷心肌缺血的生化指標(biāo)。榮嶸等［6］研究在AMI中IMA診斷敏感性為98.8%，特異性為8.1%。目前對ACS的診斷、危險(xiǎn)分層主要依賴于病史、心電圖、心肌損傷標(biāo)志物等，IMA診斷ACS雖然特異性較低，但其敏感性較高，聯(lián)合CK－MB、cTnI的檢測可以對ACS進(jìn)行準(zhǔn)確判斷、危險(xiǎn)分層及早期防治，減少或盡量避免漏診和誤診［7］。IMA作為靈敏的心肌缺血指標(biāo)能夠輔助醫(yī)生早期明確診斷，以便在可逆階段干預(yù)治療，達(dá)到改善患者預(yù)后和減少死亡的目的［8－9］，具有非常重要的臨床應(yīng)用價值。

6 妊娠相關(guān)蛋白 A(pregnancy－associated plasma protein，PAPP－A)

PAPP－A是金屬結(jié)合蛋白酶鋅脂多肽家族成員之一，PAPP－A能增強(qiáng)促動脈硬化的分子，PAPP－A產(chǎn)生于不穩(wěn)定斑塊里激活的細(xì)胞，釋放于細(xì)胞間質(zhì)，從而使血中PAPP－A水平顯著升高，是AMI的危險(xiǎn)信號，對AMI的預(yù)測診斷具有一定價值。Qin等［10］研究PAPP－A在ACS患者中的釋放模式，在ACS患者胸痛出現(xiàn)前2 h或后3h，PAPP－A血清水平明顯升高，不穩(wěn)定型心絞痛患者的PAPP－A水平明顯高于AMI組患者，由此看來PAPP－A作為不穩(wěn)定型心絞痛的標(biāo)志物更佳。Laterza等［11］研究了346例具有ACS癥狀的急診科患者，在入院后檢測PAPP－A，并進(jìn)行30 d的隨訪，記錄發(fā)生的不良事件來評估PAPP－A預(yù)后價值。隨訪期間有33例(9.5%)發(fā)生不良事件，用曲線下面積法分析PAPP－A預(yù)測ACS患者不良事件的敏感度和特異度分別是66.7%和51.1%，PAPP－A與cTnT敏感性相同，但特異性次于cTnT。

7 骨髓相關(guān)蛋白 (myeloid－related protein，MRP)

MRP又叫做稱鈣衛(wèi)蛋白，是兩個鈣結(jié)合蛋白的異二聚體(MRP8和MRP14)，參與鈣依賴信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期過程和細(xì)胞骨架膜的相互作用。是巨噬細(xì)胞激活的標(biāo)志物，可以在早期發(fā)現(xiàn)斑塊破裂。MRP8和MRP14主要表現(xiàn)在細(xì)胞的髓系起源。特別是當(dāng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活后，MRP8和MRP14形成MRP8/14復(fù)合物，改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)和細(xì)胞膜的位置，加速M(fèi)RP8/14復(fù)合物的分泌［12］，ACS早期表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活、移行及MRP的分泌。因此，MRP8/14不僅反映了巨噬細(xì)胞的激活，而且由于它標(biāo)志著冠狀動脈粥樣斑塊的破裂，故能在早期預(yù)測心肌梗死的危險(xiǎn)性并決定臨床是否需要急診介入治療。由于血循環(huán)中MRP8/14在ACS患者心肌損傷3h內(nèi)升高，早于其他心肌壞死標(biāo)志物，認(rèn)為MRP8/14是診斷ACS一種新型的、早期的、敏感的生化標(biāo)志物［12］。Morrow 等［13］研究認(rèn)為血漿 MRP8/14 水平可作為一個預(yù)測ACS患者發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)的很好指標(biāo)，對ACS早期診斷的傳統(tǒng)指標(biāo)是一個補(bǔ)充，對MRP8/14的研究國內(nèi)尚未見有關(guān)報(bào)道。

8 心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白 (heart－type fatty acid binding protein，H－FABP)

H－FABP是心肌細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸載體，由4% ～8%的總心肌細(xì)胞胞質(zhì)蛋白質(zhì)組成的一種小分子胞質(zhì)蛋白，相對分子質(zhì)量為15×103，其生理學(xué)功能是從細(xì)胞膜運(yùn)輸長鏈脂肪酸到線粒體進(jìn)行新陳代謝，H－FABP大量地存在于心肌組織中，HFABP水平在心肌中比骨骼肌高10倍，在腎臟、肝臟、小腸中水平很低，具有好的心肌特異性。當(dāng)心肌細(xì)胞缺血時，HFABP從心肌細(xì)胞釋放，并迅速進(jìn)入到血液中，在心肌損傷發(fā)生3h內(nèi)H－FABP升高并超過正常參考值，6h達(dá)高峰，24h后回到正常值，是心肌敏感的缺血損傷性標(biāo)志物之一。HFABP對AMI早期診斷比肌紅蛋白和肌酸激酶同工酶活性有更高的敏感性，比較H－FABP與肌紅蛋白二者ROC曲線下面積，發(fā)現(xiàn)H－FABP顯著大于肌紅蛋白［14］。此外，H－FABP比肌鈣蛋白更早確定AMI。H－FABP被認(rèn)為是AMI早期診斷的重要生化指標(biāo)。正常H－FABP血漿濃度僅是肌紅蛋白的1/6，H－FABP對早期評價和排除AMI是一個有用的生化標(biāo)志物［15］。

9 心肌肌鈣蛋白 (cardiac troponin，cTn)

心肌肌鈣蛋白 (cTn)被認(rèn)為是當(dāng)前心肌損傷特異性最高的生化標(biāo)志物［16］。它有3個亞型，即cTnC、cTn I、cTnT。cT-nC，分子量18 000，是鈣離子受體蛋白，與鈣離子結(jié)合后是心肌活化收縮，骨骼肌和心肌中的cTnC為同一基因表達(dá);cT-nI，分子量24 000，由209個氨基酸組成，是心肌收縮的抑制亞單位，廣泛分布于心肌和骨骼肌中;cTnT，分子量37000，可能為不對稱蛋白結(jié)構(gòu)，是原肌球蛋白的結(jié)合亞基。在心肌細(xì)胞膜完整狀態(tài)下，cTnI、cTnT不能透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán)，故健康人血內(nèi)不含或含極低量的cTnI和cTnT;當(dāng)心肌缺血缺氧，發(fā)生變性壞死，細(xì)胞膜受損時，cT－nI、cTnT彌散進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，較早地出現(xiàn)在外周血中，對心肌損傷的診斷有重要的價值。CTn通常在發(fā)病后4～12h出現(xiàn)，可持續(xù)存在4～10d，而且對心肌損傷的敏感度和特異性較高，是目前診斷AMI最好的標(biāo)志物。在各種新的心肌損傷標(biāo)志物中cTn有最寬的時間范圍:cTnT為5～10d，cTnI為4～10d。在此階段，cTn升高的程度比CK－MB的參考標(biāo)準(zhǔn)還要高5～10倍。由于它們的特異性高，在正常人體血液中濃度很低，使cTn測定對MMD有更高的敏感度。但新的導(dǎo)則強(qiáng)調(diào)了以下幾個臨床問題:(1)cTn升高表明存在心肌損傷，但可以是無癥狀的心肌梗死(MI)或有缺血損傷卻無明顯癥狀。如果不存在缺血損傷，應(yīng)該考慮找尋引起心肌損傷的其他病因;(2)cTn的升高表明心肌損傷的已不可逆，當(dāng)然這一問題還有待探討;(3)在心肌缺血損傷的患者中cTn升高的程度與預(yù)后有關(guān);(4)患者經(jīng)皮－經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù) (PTCA)或心臟手術(shù)后可能因手術(shù)影響而使cTn升高。在心臟手術(shù)患者中，目前還沒有生化標(biāo)志物能夠區(qū)分損傷是否由手術(shù)創(chuàng)傷所致的MI引起。不管如何，在PTCA或安裝斯滕特固定膜手術(shù)后的cTn升高預(yù)示細(xì)胞的缺血死亡，可以被認(rèn)為是MI［16］。cTn(尤其是心肌肌鈣蛋白 I)的各種檢測方法的結(jié)果存在差異。

10 B型尿鈉肽 (BNP)

BNP是由心臟分泌的短肽激素，也叫腦尿鈉肽，是一個由32個氨基酸組成的多肽，其中含一個17個氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在心室負(fù)荷增加或心室增大時，BNP合成分泌并釋放入血，通過與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的拮抗作用，來控制體液和電解質(zhì)的動態(tài)平衡。BNP源于心肌細(xì)胞合成的134個氨基酸的prepro－BNP，在進(jìn)入血循環(huán)后降解產(chǎn)生具有生物活性的BNP。B－BNP主要用于診斷心力衰竭、監(jiān)測病程進(jìn)展、對療效和預(yù)后進(jìn)行評估，同時用于AMI患者在治療后對其心室功能的恢復(fù)狀況進(jìn)行評估。當(dāng)治療有效時，BNP水平可明顯下降，BNP水平的持續(xù)升高或持續(xù)不降低，通常提示患者的心力衰竭未得到糾正或正進(jìn)一步加重［17］。

綜上所述，以上各生化標(biāo)志物均為評價心肌損傷的重要生化標(biāo)志物，但各生化標(biāo)志物的分子結(jié)構(gòu)、病理生理機(jī)制、診斷的敏感性和特異性各具特點(diǎn)，對于早期診斷心肌損傷，降低其發(fā)病率、致殘率及病死率都具有重要的臨床意義，隨著生化標(biāo)志物在臨床的廣泛應(yīng)用和研究的不斷深入，將會發(fā)現(xiàn)更敏感、更特異的心血管生化標(biāo)志物，使得心血管生化標(biāo)志物在心肌損傷的早期診斷、治療、病情監(jiān)測和療效觀察等方面發(fā)揮更重要的作用。

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