冠狀動(dòng)脈介入治療造影劑腎病危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

楊愛玲，李興德

隨著冠心病發(fā)病率的增高和心臟介入手術(shù)的普及，使得造影劑腎病的發(fā)病率升高?；A(chǔ)腎功能不全患者腎臟代償能力下降，更易受到造影劑的損傷。造影劑腎病 (contrast－induced nephropathy，CIN)是血管運(yùn)用碘造影劑后最重要的并發(fā)癥，也是醫(yī)院獲得性腎功能衰竭的第3大原因［1］。造影劑腎病目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)公認(rèn)的是歐洲泌尿生殖協(xié)會(huì)提出的:碘造影劑血管內(nèi)給藥后3d內(nèi)出現(xiàn)的血清肌酐絕對(duì)值升高25%或升高44μmol/L為特征并除外其他腎損害因素 (如低血壓、嗜腎毒素等)引起的急性腎功能損害性疾病［2］。急性腎損害網(wǎng)將其定義為血清肌酐水平升高26.4μmol/L并伴有少尿即可診斷。國際國內(nèi)因造影劑腎病的判斷標(biāo)準(zhǔn)、研究方法和研究人群有差異，現(xiàn)在仍無完整的大樣本統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，發(fā)病率還無一個(gè)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。據(jù)Lasser EC的研究顯示普通人群運(yùn)用造影劑后的發(fā)生率為0.62%，心血管疾病行介入治療后造影劑腎病的發(fā)生率為3.3%～14.4%。如果合并腎功能不全，造影劑腎病的發(fā)生率將更高。Mayo Clinic registry研究所對(duì)7586例行冠脈造影術(shù)的病人進(jìn)行跟蹤隨訪，有3.3%的病人發(fā)生了CIN，這些病人多數(shù)存在心力衰竭、腎功能不全等危險(xiǎn)因素，其中有20例需要行血液透析，22%在住院期間死亡［3］。目前對(duì)于造影劑腎病，尚無有效治療措施，因此在心臟介入手術(shù)圍術(shù)期采取各種措施預(yù)防其發(fā)生就成為改善預(yù)后的關(guān)鍵。水化療法是使用最早，目前被廣泛接受和運(yùn)用的減少CIN的方法。近年來聯(lián)合藥物干預(yù)水化方案也取得了較大的進(jìn)展，現(xiàn)就冠心病介入治療術(shù)術(shù)后造影劑腎病及水化療法研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

CIN的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，近年來的研究傾向于造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的直接毒性效應(yīng)及腎髓質(zhì)缺血性損傷是導(dǎo)致CIN發(fā)生的主要機(jī)制。

1.1 造影劑的直接細(xì)胞毒性效應(yīng) 造影劑損傷腎小管的機(jī)制是通過直接改變腎小管上皮細(xì)胞的形態(tài)、代謝及氧自由基的產(chǎn)生。這是造影劑腎病急性腎衰竭有可逆性的基礎(chǔ)。有研究證實(shí)，在接觸多種造影劑后腎皮質(zhì)內(nèi)層的近曲小管細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞空泡樣改變和胞質(zhì)溶酶體改變?yōu)樘卣鞯闹苯蛹?xì)胞毒性效應(yīng)。在腎皮質(zhì)，隨著過氧化物酶和超氧化歧化酶的活性降低，氧自由基產(chǎn)生增多，導(dǎo)致氧化劑介導(dǎo)的腎損害。高滲造影劑對(duì)腎小管的毒性作用更大，可引起腎小管細(xì)胞剝離，細(xì)胞內(nèi)ATP減少及鈣濃度增加，細(xì)胞膜通透性降低和細(xì)胞間緊密連接重新分布。Heyman等［4］在亨氏拌觀察到了造影劑所知的顯著組織學(xué)損害。體外培養(yǎng)腎小管細(xì)胞進(jìn)一步證實(shí)，造影劑對(duì)腎小管細(xì)胞有直接毒性作用，其機(jī)制可能與破壞腎小管內(nèi)沉淀、尿內(nèi)蛋白質(zhì)含量異常及腎小管細(xì)胞的碎片出現(xiàn)有關(guān)。此外造影劑能使尿酸、草酸鹽、Tamm－Horsfall蛋白等排泄增加，加上脫水，導(dǎo)致了腎小管的阻塞，從而引起少尿或無尿。Heinrieh的體外研究發(fā)現(xiàn)離子單體造影劑細(xì)胞毒性最強(qiáng)，相同碘濃度的非離子單體和非離子二聚體造影劑在對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用上無明顯區(qū)別，但相同克分子量的二者相比較，二聚體非粒子型二聚體造影劑較非離子型單體造影劑有更大的細(xì)胞毒性作用。

1.2 腎髓質(zhì)缺血性損傷 腎血管對(duì)造影劑的反應(yīng)可分為兩個(gè)時(shí)相，先是一個(gè)短暫的血管擴(kuò)張階段，隨后是較長時(shí)間的血管收縮。腎臟血流的重新分配，外髓的血流量下降。外髓是腎臟代謝旺盛的區(qū)域，尤其是髓袢升支粗段式對(duì)缺血高度敏感的區(qū)域，造影劑通過其滲透性利尿作用、增加外髓的鈉吸收加重了外髓的代謝負(fù)荷，導(dǎo)致了外髓的缺血缺氧性損傷。Russo等［5］研究發(fā)現(xiàn)，腎血流量和腎小球?yàn)V過率的下降和造影劑的滲透壓成比例關(guān)系?，F(xiàn)在推薦使用低滲造影劑及等滲造影劑就是基于此理論基礎(chǔ)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí):注射造影劑后腎血管短暫擴(kuò)張，血流量增加，大約20min后出現(xiàn)腎血管的持續(xù)性收縮持續(xù)4h以上，腎血流下降引起神灌注損傷［6］。目前對(duì)RCIN腎缺血改變的機(jī)制尚未完全闡明，但主要是球管反饋的影響、內(nèi)皮細(xì)胞的直接作用、血管收縮舒張因子的不平衡以及對(duì)血管平滑肌自身的影響。另外，造影劑使亨氏拌轉(zhuǎn)運(yùn)離子耗氧量增大也是髓質(zhì)易出現(xiàn)缺氧的部分原因。有研究證明造影劑能夠顯著地、特異性地提高大鼠腎動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮素縮血管作用的敏感性。此作用主要由內(nèi)皮素A受體介導(dǎo)，與滲透壓無關(guān);同時(shí)，造影劑亦能夠顯著地、特異性地降低大鼠腎動(dòng)脈對(duì)一氧化氮擴(kuò)血管作用的敏感性，這一作用主要與滲透壓有關(guān)。

1.3 氧自由基損傷及血管活性物質(zhì)失衡 氧自由基損傷導(dǎo)致的腎臟自我調(diào)節(jié)能力進(jìn)一步下降被認(rèn)為是CIN的又一發(fā)病機(jī)制。器官缺血后會(huì)導(dǎo)致活性氧自由基的增加，老年、慢性腎功能不全及糖尿病又可以增強(qiáng)氧自由基的損傷。在脫水的老鼠模型中，造影劑被證實(shí)能降低腎皮質(zhì)的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性。Paravez等觀察到CIN老鼠模型中腎組織的脂質(zhì)過氧化物增加。造影攝片時(shí)，脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，運(yùn)用過氧化氫酶和超氧化物歧化酶均可緩解造影劑所致的血流動(dòng)力學(xué)及功能的改變，從而證明氧自由基在CIN中的致病作用［7］。另外，血管活性物質(zhì)失衡在造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，近幾年研究較多。實(shí)驗(yàn)表明:阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，造影劑引起的縮血管反應(yīng)部分消失，而注入血管緊張素Ⅱ則加劇腎臟損傷。內(nèi)皮素是腎臟內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球系膜細(xì)胞分泌的含有21個(gè)氨基酸的肽類縮血管物質(zhì)，能使局部血管強(qiáng)烈而持久地收縮。造影劑能使體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素，也使內(nèi)皮素mRNA增加，并持續(xù)維持?jǐn)?shù)小時(shí)較高濃度［8］。還有研究顯示尿中內(nèi)皮素濃度與近曲小管功能受損密切相關(guān)。造影劑腎病與擴(kuò)血管物質(zhì)減少亦有相關(guān)性。抑制擴(kuò)血管的前列腺素和一氧化氮生成，造影劑的腎毒性增強(qiáng)［9］。

1.4 細(xì)胞凋亡及免疫損傷 有多個(gè)研究證實(shí)了在造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞凋亡的存在。導(dǎo)致腎小管細(xì)胞程序性死亡可能因?yàn)楦邼B環(huán)境下氧濃度下降，氧自由基增多等因素，但氧化反應(yīng)不是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的惟一因素。在Hizoh［10］研究中，將腎小管上皮細(xì)胞分別置于高滲離子型造影劑，低滲非離子型造影劑及甘露醇，高滲鹽水等高滲溶液中，發(fā)現(xiàn)了在高滲溶液中的腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)了核碎裂，DNA片段的裂解。并且發(fā)現(xiàn)抗氧化劑并不能減輕細(xì)胞凋亡的程度。另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)造影劑能通過caspase途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡引起腎小管上皮損傷。具體可能是通過caspase－3因子和caspase－9因子介導(dǎo)來引起細(xì)胞凋亡，而抑制caspase－3和caspase－9能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞損傷和核碎裂［11］。裂亡作為一種細(xì)胞死亡方式近年在造影劑所致腎病的研究中備受關(guān)注，但還沒有研究證實(shí)裂亡在冠心病介入治療后造影劑腎病發(fā)生中的作用和意義。Gyoten等［12］設(shè)想造影劑可能通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞而激活補(bǔ)體從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在注射造影劑后補(bǔ)體系統(tǒng)中C5a沒有明顯變化，但C3a卻明顯升高。在造影劑所致腎損傷過程中，是否有免疫機(jī)制的參與及參與途徑還有待進(jìn)一步研究。

1.5 其他 鑒于水通道蛋白是腎臟重吸收水分和濃縮尿液的分子基礎(chǔ)，而且在CIN中多數(shù)病人腎濃縮功能受影響，有人就認(rèn)為造影劑增加了尿酸，草酸鹽，TH蛋白的排泄，導(dǎo)致腎小管的梗阻。在脫水的患者，腎小管內(nèi)可出現(xiàn)沉淀物，過去使用脫水協(xié)助顯影腎小管梗阻的情況尤為明顯。水化治療防治CIN有效，但水代謝在CIN中所起的作用如何及不同的水通道蛋白的表達(dá)與造影劑腎病發(fā)生率的關(guān)系等問題還需要深入研究。

2 危險(xiǎn)因素

幾乎所有注射造影劑的患者都會(huì)出現(xiàn)一過性的腎小球?yàn)V過率 (GFR)降低，但是否出現(xiàn)造影劑腎病關(guān)鍵在于是否存在其他的危險(xiǎn)因素，主要包括以下幾個(gè)方面。

2.1 基礎(chǔ)腎功能受損 基礎(chǔ)腎功能不全是造影劑腎病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。正常的患者CIN發(fā)病率比較低，基礎(chǔ)腎功能不全患者腎臟代償能力下降，極易受到造影劑的損傷，其發(fā)病率與血清肌酐水平成正相關(guān)，SCr濃度越高，造影后RCIN發(fā)生率越高。Rihal等［13］對(duì)7586例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入患者治療的大規(guī)模研究顯示，SCr每升高44.2μmol/L，RCIN的發(fā)生率提高3.3%?；A(chǔ)SCr＜1.1μmol/L者，造影后CIN發(fā)生率為2.4%;基礎(chǔ) SCr為106.1～168.0μmol/L者，造影后 CIN發(fā)生率為5.4%。而基礎(chǔ)SCr高的患者CIN發(fā)生率明顯高于SCr水平正?；颊?，基礎(chǔ)Scr為176.8～246.4μmol/L時(shí)，CIN發(fā)生率為22.4%。Bartholomew等［14］在對(duì)20479例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者研究也顯示，腎功能正常的患者 (CCr≥90m l/min)CIN發(fā)生率為0.6%;輕度腎功能不全患者(60m l/min≤CCr≤89ml/min)CIN的發(fā)生率為1.4%;中度腎功能不全 (CCr＜60ml/min)CIN的發(fā)生率是6.4%。

2.2 糖尿病 由于糖尿病和冠脈、外周血管疾病的重要關(guān)系，糖尿病構(gòu)成了心臟介入手術(shù)后RCIN的另一重要因素。糖尿病患者腎小血管的基礎(chǔ)病變使面臨造影劑引起的腎臟損傷時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增高。大量前瞻性研究表明，CIN發(fā)生率由低到高的順序?yàn)?無糖尿病無腎功能不全患者、無腎損害糖尿病患者、非糖尿病腎功能不全患者、糖尿病腎病腎功能不全患者、SCr濃度升高的患者。有報(bào)道稱糖尿病病史超過10年、年齡50歲以上、合并血管病變和腎功能減退的患者，接受造影劑后CIN發(fā)生率幾乎達(dá)100%。

2.3 造影劑的劑量和理化性質(zhì) 一般認(rèn)為CIN的發(fā)生與劑量相關(guān)，應(yīng)用劑量越大，CIN發(fā)生率越高，造影劑的腎毒性與劑量成正比。造影劑分為高滲、低滲和等滲。目前大多數(shù)研究認(rèn)為高滲性造影劑更容易引發(fā)CIN，最近的一項(xiàng)隨機(jī)研究(NEPHRIC study)對(duì)129例血肌酐在132.6～309.4μmol/L患者的進(jìn)行研究，比較了低滲造影劑碘海醇和等滲造影劑碘克沙醇引起的CIN的發(fā)生率，結(jié)果顯示，64例應(yīng)用碘克沙醇的CIN發(fā)生率為3%，65例應(yīng)用碘海醇的CIN發(fā)生率為26%［15］，所以對(duì)腎功能下降的患者主張應(yīng)用等滲造影劑。

2.4 其他相關(guān)危險(xiǎn)因素 包括脫水、慢性心力衰竭、高血壓、高齡 (＞70歲)、肝功能異常、低血鉀、周圍血管病變、使用腎毒性藥物 (如非甾體消炎藥)及多發(fā)性骨髓瘤等。CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素可以多個(gè)共存，在評(píng)估CIN的危險(xiǎn)性時(shí)，既要考慮危險(xiǎn)因素的主次，又要考慮患者同時(shí)具有危險(xiǎn)因素的數(shù)目。危險(xiǎn)因素越多，發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)越大。

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