他汀類藥物的抗炎作用研究進(jìn)展

錢爭

他汀類藥物 (statins)調(diào)脂作用機(jī)制:通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成過程中的限速酶-三羥基-三甲基-戊二酰輔酶A還原酶 (HMG-CoA)，抑制細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使體內(nèi)膽固醇的生物合成減少，同時(shí)反饋性刺激肝細(xì)胞合成LDL受體，導(dǎo)致血液VLDL和LDL合成減少，同時(shí)三酰甘油水平也有下降，輕度升高HDL［1］。

脂質(zhì)沉積、脂質(zhì)代謝異常、冠狀動(dòng)脈內(nèi)易損粥樣斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成是冠心病以及急性冠脈綜合征發(fā)生的主要機(jī)制，所以他汀類藥物是目前世界上首選的最基本的調(diào)脂藥物，它能有效地降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)及提高高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)［2］。

5 個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床調(diào)脂藥物試驗(yàn) (4S、WOS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)證實(shí)，確診冠心病的患者及ACS患者可以從他汀類藥物治療中明顯獲益。這5個(gè)服用他汀類調(diào)脂藥物、用隨機(jī)雙盲安慰劑對照法進(jìn)行的一系列長期的冠心病一級或二級預(yù)防研究，取得了大致相似的結(jié)果。共同證實(shí)調(diào)整血脂水平，尤其是LDL-C降低30%以上，可使冠心病的發(fā)病率及病死率明顯下降。

大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)，他汀類藥物對于冠心病患者可以明顯降低其致命性以及非致命性心肌梗死的危險(xiǎn)，甚至在那些低血脂水平的患者也具有相似的益處。這些不能用完全降低低密度脂蛋白水平來解釋［3］，這可能還要得益于他汀類藥物的非調(diào)脂作用如改善受損的動(dòng)脈內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊等。

目前研究他汀類藥物的非調(diào)脂作用的可能機(jī)制有以下幾方面:(1)改善血管內(nèi)皮功能:主要是通過激活血管內(nèi)皮一氧化氮合酶 (NOS)的活性，使血管釋放內(nèi)皮舒張因子NO增多，同時(shí)減少血管收縮因子血管內(nèi)皮素-1(ET-1)的合成。(2)抑制炎癥反應(yīng):通過降低LDL-C來降低動(dòng)脈局部炎癥，從而降低CRP水平，或通過影響白介素-6來間接降低CRP水平，進(jìn)而減少動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展。 (3)穩(wěn)定粥樣斑塊:降低LDL-C水平，縮小脂栓，同時(shí)降低巨噬細(xì)胞活性，減少斑塊表面張力，穩(wěn)定斑塊表面的纖維帽，防止斑塊破裂?；谝陨系淖饔脵C(jī)制，他汀類藥物可改善血管內(nèi)皮功能，降低心血管事件發(fā)生率［4］。目前他汀類藥物已成為冠心病治療的基石，他汀類藥物的使用是冠心病治療的一個(gè)里程碑式的進(jìn)展，然而同其他藥物一樣，他汀類藥物也有各種不良反應(yīng)。

他汀類藥物用藥期間少數(shù)患者呵出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，癥狀多與用藥劑量有關(guān)，多為輕度，藥物減量或停藥后，消化道癥狀可減輕或消失。

他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要是肝臟和肌肉的損害。他汀類藥物主要通過肝臟細(xì)胞CYP4503A4代謝，可導(dǎo)致劑量依賴性、無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，可產(chǎn)生肝毒性。其發(fā)生率為1%，多發(fā)生在開始用藥后的3個(gè)月內(nèi)。如服藥后有肝酶升高應(yīng)查找原因，未達(dá)正常上限的3倍不需要立即停藥，但要在近期復(fù)查肝功能，并服用保肝藥物。如果持續(xù)升高大于正常上限的3倍應(yīng)停藥，停藥后肝功能損害尚可逆。

他汀類藥物治療期間可能引起的肌病中最常見的為橫紋肌溶解，指肌肉疼痛或肌無力，其肌酸激酶 (CK)正常。嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌炎，定義為肌肉疼痛、無力，以四肢近端肌肉明顯，伴CK升高，若血清CK＞10倍以上，則表明發(fā)生了橫紋肌溶解癥。單一使用他汀類藥物.肌病發(fā)生率通常低于0.4%。橫紋肌溶解癥發(fā)生率更低［5］。上述不良反應(yīng)多發(fā)生于老年、服藥劑量過大或與吉非貝齊合用的情況下。肌肉癥狀不能耐受者無論CK水平如何，均應(yīng)停用他汀類藥物。CK增高但無肌無力癥狀者可進(jìn)行臨床觀察。但CK＞5倍以上應(yīng)停用他汀類藥物，及時(shí)停藥后肌病還是可以逆轉(zhuǎn)的。

他汀類藥物目前廣泛應(yīng)用于調(diào)脂治療及冠心病一級及二級預(yù)防，并且療效顯著［6］，已經(jīng)為臨床試驗(yàn)證實(shí)，在醫(yī)學(xué)界達(dá)成共識。在其他多個(gè)方面亦顯示出良好的應(yīng)用前景，但尚需更多研究、試驗(yàn)支持，方能被臨床廣泛接受。在應(yīng)用過程中，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理用藥，同時(shí)強(qiáng)化定期監(jiān)測觀念，避免或及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

1 Dabek J，Kulach A，Gasior Z.The role of nmtrixmetalloproteinases in acutecoronary syndromes［J］.Eur J Intern Med，2007，18(6):463-466.

2 Sehayek E，Butbul E，Avner R，et al.Enhanced cellularmetabolism of very low density lipoprotein by simvastatin:a novelmechanism of action of HNG-CoA reductase inhibitors ［J］.Eur JClin Invest，1994，24:173-178.

3 Thompson GR，Hollyer J，Waters DD.Percentage change rather than plasma level of LDL-cholesterol determines therapeutic response in coronary heart disease ［J］.Curr Opin Lipidol，1995，6:386-388.

4 Ito MK，Talbert RL，Tsimikas S.Statin-associated pleiotropy:possi-ble benefical efects beyond cholesterol reduction ［J］.Pharmacotherapy，2006，26(7 pt2):S85-S97.

5 Ratjen F，Doring G.Cystic fibrosis ［J］.Lancet，2003，361(9358):681-689.

6 吳琳，劉新葉.不同劑量他汀類藥物對冠心病二期預(yù)防療效觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2009，17(8):699.