腦鈉肽在心血管疾病中的應用進展

葉濤

自De Bold等于1981年在鼠的心肌細胞提取物中發(fā)現(xiàn)A－型鈉尿肽 (ANP)后，1988年Sudoh首次報道了腦型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)，1990年首次報道了的C型利鈉肽 (C type natriuretic peptide，CNP)。Maisel等報道從綠色樹眼鏡蛇毒液中分離樹眼鏡蛇屬利鈉肽 (DNP)。現(xiàn)今這些肽類激素已廣泛應用于心血管疾病的診斷與治療中。其中BNP由于其生物學特性及重要臨床應用價值，成為心血管領域研究熱點。本研究主要就BNP在心血管疾病診斷及治療中的應用做一綜述。

1 BNP的生物學特性及檢測

BNP是由心室分泌的一種含有32個氨基酸的多肽，隨室壁張力的增加而分泌增多。BNP與鈉尿肽家族的其他成員有一個共同的結(jié)構(gòu)特征:由17個氨基酸通過兩個胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)在不同鈉尿肽之間具有高度同源性，對受體識別和生物學功能必不可少。BNP廣泛分布于腦、脊髓、心、肺等組織，其中心臟含量最高。心臟內(nèi)的BNP主要貯存于右心房，含量為左心房的3倍多，心房濃度約為心室的100倍。但心房分泌的BNP的能力與含量并不相當。動物實驗中去除心房的小鼠心臟分泌的BNP仍可保留正常分泌量的60%，表明BNP主要由心室分泌［1－2］。

BNP通過與BNP受體 (NPR)結(jié)合發(fā)揮生物學作用。目前已發(fā)現(xiàn)3型跨膜NPR:A型、B型和C型。ANP和BNP均有兩條滅活途經(jīng)，即可通過與利鈉肽清除受體 (NPR－C)結(jié)合滅活，又可通過中性肽鏈內(nèi)切酶 (NEP)降解清除。

BNP的生物學作用:維持動脈、靜脈血管擴張與收縮狀態(tài)的平衡，調(diào)節(jié)血管張力，降低血壓，增加心臟指數(shù)，降低心室舒張末期壓力，改善左室重構(gòu)，促進排鈉性利尿，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng) (SNS)和腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。

BNP的影響因素:BNP濃度變化受到性別、年齡、心率等很多因素的影響?；顒涌梢詫е卵狟NP濃度上升，而且在1天中血液濃度也會有波動。血容量增加、BNP分泌增加或清除下降均可引起血漿BNP濃度升高;藥物是影響血漿BNP濃度的重要因素，中性內(nèi)肽酶抑制劑和血管肽酶抑制劑可減少血漿BNP的清除，從而增加循環(huán)中BNP水平，而β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可降低BNP濃度［3］。

BNP的測定方法主要有:放射免疫法 (RIA)、免疫放射測量法 (RMA)、電化學發(fā)光法 (ECLA)、快速免疫熒光法和酶聯(lián)免疫吸附試驗法 (ELISA)。

2 BNP在心力衰竭中的應用

2.1 BNP對心功能的評估和預測價值及與急性呼吸困難的鑒別 BNP主要由左室心肌細胞合成分泌，進入小靜脈回流至室間隔靜脈，再通過冠狀竇進入循環(huán)，其分泌主要由左室壁張力進行調(diào)節(jié)。外周血BNP水平可反映心室分泌率及左室功能障礙程度。研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者血清BNP明顯升高，且其水平與心力衰竭的分級呈正相關(guān)，即心功能越高，血中BNP水平越高，且與左室射血分數(shù)、左室短軸縮短率呈負相關(guān)，與左室舒張末內(nèi)徑呈正相關(guān)［4－5］。BNP作為新的心臟標志物，可以為心功能的分級提供參考依據(jù);同時也是評測心力衰竭預后，危險分層以及心功能惡化的一個非常有效的預測指標［6］。歐洲心臟病協(xié)會 (ESC)、美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會Bo(ACC/AHA)均于2005年將BNP列入《成人慢性心力衰竭診斷與治療指南》，作為惟一一項診斷心力衰竭的血清標志物。一般說來，BNP的測定是用來診斷心力衰竭，但近來的研究表明在無心力衰竭人群中有預后價值，特別是Wang等［7］的心臟研究中報道在無心力衰竭的一般人群中做前瞻性調(diào)查，在平均5.2年的追蹤觀察中，發(fā)現(xiàn)BNP水平升高明顯增加死亡、心力衰竭、心房纖顫、卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作及第一次腦血管事件的危險。這些增加的危險僅僅同輕度升高的BNP水平 (＞20pg/ml)相關(guān)。甚至在所有的其他變量包括已知的心血管危險因素得到控制，升高的BNP水平仍導致危險的增加。另外，Albertini等［8］在BNP對無癥狀2型糖尿病患者左心室功能的評估研究中發(fā)現(xiàn):BNP可以用來預先檢測無癥狀2型糖尿病患者左心室功能障礙，并可能揭示2型糖尿病的血管重塑。

在急診的ICU病人當中，往往很難區(qū)分是肺部原因還是心臟原因引起的呼吸困難。一個錯誤的診斷可能會導致加重病人的病情或是病死率，尤其是進行不恰當?shù)闹委?。呼吸困難的病人釋放的擬交感神經(jīng)胺類能夠促使病人心絞痛或心律不齊的發(fā)生，因而使得與心力衰竭病人產(chǎn)生的癥狀難以區(qū)分。McCullough等［9］在7個臨床研究中心針對在急診就診均經(jīng)2名醫(yī)生診斷的1586名急性呼吸困難患者和1538名心力衰竭患者檢測血漿BNP水平，在最后確診為心力衰竭的病人中，BNP水平明顯高于確診為肺部疾病者。如果將BNP閾值定為100pg/ml，那么這項檢查鑒別心力衰竭和肺部疾病的敏感性為90%，特異性為73%。當確診心力衰竭或非心力衰竭患者時，將BNP水平增加到診斷指標中，會使診斷的準確性從74%提高到81%。多變量分析顯示BNP測定提高了體檢、放射學和實驗室檢查的診斷能力，并能夠提供其他檢查所不能替代的重要信息。

2.2 BNP與心力衰竭的治療 心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要原因是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)如腎素－血管緊張素、醛固酮、交感神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)皮素等縮血管－抗利鈉系統(tǒng)的激活。利鈉系統(tǒng)的激活(如BNP)是機體的良性代償以對抗前者。但在心力衰竭狀態(tài)下，血BNP濃度異常升高，卻不能充分發(fā)揮生理作用而不能使機體代償逐漸趨于平衡。其原因是心力衰竭時，機體利鈉系統(tǒng)受體下調(diào) (NPR－A，NPR－B)及其清除受體 (NPR－C)上調(diào)，從而使機體存在嚴重的利鈉肽抵抗致其效應嚴重減弱［10］。因給予外源性BNP或通過抑制中性內(nèi)肽酶的降解而增加內(nèi)源性BNP濃度成為成功治療心力衰竭的有效方法。基因重組人BNP即是在此基礎上首先在美國研制成功。2001年8月，經(jīng)美國食品藥品管理局 (Food Grug Administration，F(xiàn)DA)批準，由SCIOS公司生產(chǎn)的人基因重組型BNP(recombined human BNP，rh－BNP)正式進入臨床，這是FDA 10年來惟一批準的治療急性失代償性心力衰竭的注射用藥物。其臨床療效、耐受性均明顯優(yōu)于硝酸甘油、磷酸二醋酶抑制劑 (米力農(nóng))、多巴酚丁胺等傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物。

3 BNP在其他心血管疾病中的應用

3.1 BNP與急性冠脈綜合征 (ACS) ACS是常見急癥。早期、快速、準確的診斷以及預后評估對于指導臨床醫(yī)生采取合理的治療措施有重要意義。研究表明，在急性心肌梗死(AMI)后1h血漿BNP水平升至正常時的60倍。AMI后血漿BNP濃度曲線呈單相和雙相兩種模式，單相曲線在AMI發(fā)生后16h左右達到峰值;雙相曲線則在第4～7天出現(xiàn)第2個高峰。小面積AMI患者BNP多呈單相曲線;前壁AMI、伴HF癥狀、低射血分數(shù)的患者BNP多明顯升高并呈雙相曲線;AMI后1～7d BNP持續(xù)升高提示有發(fā)生心力衰竭和死亡的危險性。

De Lemos等［11］在BNP水平與ACS預后的臨床研究中，對2525名ACS患者進行平均達40 h的血漿BNP監(jiān)測，結(jié)果顯示BNP水平與死亡、HF、30 d和10個月后發(fā)生心肌梗死相關(guān)，BNP水平＞80pg/ml的ACS患者，死亡、新發(fā)或再發(fā)心肌梗死、發(fā)生HF或原有HF惡化的發(fā)生率明顯高于BNP水平＜80 pg/ml的ACS患者。因此認為急性冠脈綜合征時血漿BNP水平升高的預測價值直接來自壞死的心肌，可以作為缺血范圍和嚴重程度以及左心室功能受損的指標，進行危險分層并指導進一步治療。

研究發(fā)現(xiàn)AMI后，早期輸注重組人腦利鈉肽 (rhBNP)60h，患者血漿環(huán)磷酸鳥苷水平顯著高于安慰劑組，可在一定程度上改善急性心梗后的心室重塑，且對患者腎臟功能沒有明顯影響［12］。孫長喜等［13］發(fā)現(xiàn)，rhBNP可迅速緩解AMI后急性左心衰患者的臨床癥狀，顯著降低收縮壓、心率，明顯提高血氧飽和度，效果優(yōu)于硝普鈉，且安全性較高。魏慶民等［14］在對靜脈應用rhBNP對急性心肌梗死PCI術(shù)后患者心室重塑和左心功能的影響研究中得出:AMI患者經(jīng)PCI術(shù)使梗死相關(guān)血管盡早再通，恢復冠狀動脈血流后，與常規(guī)藥物治療相比，早期靜脈內(nèi)應用rhBNP雖然在1周時反映心室重塑和心功能的心臟超聲心動圖指標間無差別，但在第4周和24周可明顯降低舒張末期容積指數(shù)、收縮末期容積指數(shù)，左室質(zhì)量指數(shù)、梗死區(qū)的局部室壁運動指數(shù)，提高左室射血分數(shù)。另外樊冤橋等［15］在探討rhBNP連續(xù)給藥4周對心肌梗死后大鼠心功能影響的研究中結(jié)果顯示:連續(xù)4周給予外源性的rhBNP改善AMI后大鼠模型血流動學參數(shù)及心臟的收縮舒張功能，保護心臟。rhBNP可以擴張冠狀動脈，提高冠脈血流量，增加心肌供血供氧，改善心臟功能;通過激活KATP通道，限制急性心肌梗死面積的擴大;還有保護心室功能，減少炎性細胞因子釋放，抗心臟重塑的作用，從而改善患者預后。

3.2 BNP與原發(fā)性高血壓 (EH)及高血壓左心室肥厚(LVH) Kohno等［16］也曾報道高血壓病人的血漿BNP濃度比臨界高血壓者顯著增高，其中左室肥厚者又高于無左室肥厚者。EH患者外周血管阻力增加，左心室后負荷增加，左心室肥大及心肌順應性降低，使心室BNP的合成和釋放增加，血漿BNP水平升高。在LVH時BNP濃度升高更為明顯，由于心肌肥厚，使得心室順應性下降，導致舒張期室壁壓力負荷增加，從而促使BNP合成和釋放增加。EH患者BNP濃度升高是機體代償機制的結(jié)果［17－18］。血漿BNP水平的變化可作為識別原發(fā)性高血壓患者發(fā)生左室肥厚的一種指標，并對早期發(fā)現(xiàn)及治療左室舒張功能不全、減少心血管事件及改善患者的預后，都有積極的臨床意義。

3.3 BNP與心房纖顫 Inoue等［19］研究發(fā)現(xiàn)孤立性心房纖顫患者與正常成人對比血BNP水升高，且證實孤立性心房纖顫患者血BNP的水平升高主要來源于心房。耿寧等［20］研究發(fā)現(xiàn)孤立型心房纖顫患者的血漿腦鈉肽水平高于對照組。已有的研究［21］認為與心房纖顫患者心房肌細胞分泌釋放BNP增加有關(guān)，而心房纖顫時心房節(jié)律和壓力改變?yōu)樾姆酷尫臖NP的重要因素。再者長期心房纖顫，易導致心房結(jié)構(gòu)甚至心室結(jié)構(gòu)改變，進一步促使血漿中BNP升高。BNP水平與AF的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，對AF的預測、相關(guān)治療及預后方面有一定的應用價值。

綜上所述，BNP對于心力衰竭的診斷、鑒別診斷、預后判斷、指導治療、高血壓左心室肥厚、心房纖顫及急性冠脈綜合征的風險評估、治療方面均有重要價值。但BNP不是特異性的心源性疾病的診斷工具，不可能取代超聲診斷及其他實驗室診斷，應結(jié)合臨床資料和輔助檢查來綜合判斷。BNP作為一種心臟神經(jīng)激素調(diào)節(jié)因子，其有益的生物學效應業(yè)已應用于臨床治療失代償期的HF患者。相信隨著研究的進展，其在臨床上的應用會更加廣闊。

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