血漿BNP在慢性心力衰竭診斷中的應(yīng)用進展

吳怡萍，蔡少杭

慢性心力衰竭 (chronic heart failure，CHF)是一系列心臟疾病沿時間發(fā)展而成的最后階段，其發(fā)病率持續(xù)增長，對人類生命構(gòu)成了嚴重威脅［1］。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CHF發(fā)生發(fā)展機制及早期干預(yù)性治療的重要性已有了更接近本質(zhì)的認識，但早期臨床癥狀的不明確性、非特異性和心臟彩超低敏感性，使CHF的早期診斷難以走出困境。隨著對心力衰竭基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，B型利鈉肽 (B-type natriuretic peptide，BNP)作為心力衰竭一個新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，受到國內(nèi)外廣泛重視［2］，多項研究均顯示BNP血漿濃度與左室射血分數(shù) (left ventricular ejection fraction，LVEF)呈負相關(guān)，與左室舒張末期壓 (left entricular end-diastolic pressure，LVEDP)和NYHA心功能分級呈顯著正相關(guān)。對于慢性心力衰竭的診斷、嚴重程度判斷及預(yù)后評估均具有重要意義，尤其在早期發(fā)現(xiàn)及指導(dǎo)臨床治療等方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)越性［3］?，F(xiàn)就血漿BNP在慢性心力衰竭診斷中的應(yīng)用及其研究進展綜述如下。

1 BNP的生物學(xué)特性

BNP屬于鈉尿肽 (natriuretic peptide，NP)家族，因首先從豬腦中分離，曾被命名為腦鈉肽，又稱腦尿鈉肽，是由心肌細胞分泌的具有生物學(xué)活性的循環(huán)激素，廣泛分布于腦、心、肺等組織，以心肌含量最高。心肌細胞所分泌的BNP先以108個氨基酸組成的前體形式存在。當(dāng)左心室功能不全時，心室肌細胞受到牽張或室壁壓力增大，在活化酶作用下裂解為由76個氨基酸組成的無活性的直線多肽和32個氨基酸組成的活性環(huán)狀多肽，釋放入血循環(huán)，分別被稱為NT-proBNP和BNP，有助于調(diào)節(jié)心臟功能。BNP的生物t1/2約為20min，清除有兩種途徑:第一種由C型利鈉肽受體介導(dǎo)，通過細胞內(nèi)吞作用，最終由細胞內(nèi)的溶酶體降解;第二種是通過非特異的中性內(nèi)肽酶 (NEP)打開利鈉肽的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而降解［4］。

BNP生理作用主要包括:增加腎小球濾過率，抑制腎小管對鈉的重吸收，產(chǎn)生排鈉利尿效應(yīng)，調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡;舒張血管平滑肌、擴張心腔和靜脈，降低體循環(huán)和肺循環(huán)血管阻力和血漿容量，減輕心室前負荷，降壓，增加心搏出量;抑制心肌細胞肥大，防止左心室重構(gòu);抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子［5］。

2 BNP在慢性心力衰竭診斷中的應(yīng)用

BNP在心力衰竭診治中的臨床應(yīng)用是近年來國際上的研究熱點，已取得重要突破。2003年度被美國心臟病協(xié)會(AHA)列為醫(yī)學(xué)十大進展之一。2008年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)急/慢性心力衰竭診斷治療指南指出:“在心力衰竭診斷和慢性心力衰竭患者管理中，血漿利鈉肽的濃度是有用的生物標(biāo)志物。”有證據(jù)支持利鈉肽可作為心力衰竭診斷、分期、住院及出院的依據(jù)，并確定患者臨床治療的風(fēng)險，然而用于監(jiān)測病情和調(diào)整藥物治療方面的證據(jù)并不明確。我國的慢性心力衰竭診斷治療指南指出:“BNP測定有助于心力衰竭診斷和預(yù)后判斷。CHF包括癥狀性和無癥狀性左室功能障礙患者血漿BNP水平均升高?！辈型利鈉肽濃度測定納入到心力衰竭診斷的依據(jù)中。

心室壓力、心室容量和心臟負荷是刺激BNP釋放的主要因素。研究發(fā)現(xiàn):心力衰竭時，心室壁張力增加，心室肌內(nèi)BNP分泌增加，血漿中BNP水平升高，其增高程度與心力衰竭的嚴重程度成正相關(guān)。BNP水平在嚴重心力衰竭患者 (NYHAⅢ～Ⅳ級)明顯高于輕度心力衰竭者 (NYHAⅠ～Ⅱ級)。對比心力衰竭患者LVEF、BNP與NYHA分級之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平比其他指標(biāo)能夠更好地反映NYHA分級的變化［6］。在對52例因呼吸困難就診的患者進行回顧性分析后表明:BNP濃度比核素心血管造影、LVEF更能準(zhǔn)確地診斷心力衰竭。以血漿BNP濃度76.4pg/ml作為閾值，診斷心力衰竭的敏感性為93%，特異性為90%［7］。前瞻性研究中 (n=1586)，醫(yī)師無需依賴超聲心動圖和胸片等檢查，僅根據(jù)BNP＞100pg/mL就可正確診斷83.4%的心力衰竭患者。若結(jié)合臨床有氣短、水腫等指標(biāo)或其他實驗室檢查結(jié)果，BNP正確診斷率可升至90%以上;僅根據(jù)BNP＜50pg/mL，醫(yī)師能夠正確排除96%的非心力衰竭患者。迄今多項研究已顯示，血漿BNP水平不僅可準(zhǔn)確診斷心力衰竭，癥狀越嚴重，BNP水平越高，而且也具有極高的陰性預(yù)測 (排除標(biāo)準(zhǔn))價值。ESC推薦使用BNP檢測，同時結(jié)合心電圖、X線胸透檢查、超聲心動和放射性核素顯影等檢查結(jié)果，能提高根據(jù)NYHA標(biāo)準(zhǔn)判定心功能分級的客觀性［8］。

2.1 BNP對收縮功能不全性心力衰竭的診斷價值 收縮功能不全性心力衰竭 (systolic heart failure，SHF)的臨床特點是心臟擴大 (常伴有偏心性左心室肥厚)、收縮期末容積增大和左室射血分數(shù)降低。結(jié)合基礎(chǔ)心臟病病史、癥狀及體征，休息時左室射血分數(shù)≤40%即可診斷為SHF?；颊哂捎谛呐K收縮功能障礙，每搏量減少和脈壓降低導(dǎo)致左室舒張期末壓力增高和心室容積擴張，使BNP基因表達顯著增加，BNP大量釋放，導(dǎo)致血漿BNP水平升高。因此BNP是SHF一個極有價值的診斷指標(biāo)［9］。

大量研究表明BNP是評估左心室功能及預(yù)后最有力的神經(jīng)激素指標(biāo)。血漿BNP濃度升高與左心室收縮功能密切相關(guān)。陳丹等［10］選擇131例慢性心力衰竭患者按紐約心臟協(xié)會NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)分為4組，用電化學(xué)發(fā)光法測定血漿BNP濃度，證實不同NYHA分級患者血漿BNP水平不同，隨心功能級別增加而顯著增高。血漿BNP水平與左室射血分數(shù) (LVEF)呈負相關(guān)，與左室舒張末期內(nèi)徑 (LVEDD)呈正相關(guān)，與左室短軸縮短率 (LVFS)呈負相關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)心臟彩超EF值在心力衰竭NYHAⅢ級以上時才顯示出差異，而BNP值在NYHAⅡ級以上就顯示出差異，說明BNP比心臟彩超的EF敏感性更高，在一定程度上可及時反映心力衰竭病程中心臟的結(jié)構(gòu)異常。王迎［11］的研究亦證實BNP濃度與慢性心力衰竭患者心功能分級、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)均有較好相關(guān)性，是心室功能不良的一個特異性指標(biāo)，可以作為左心室收縮功能不全的生化指標(biāo)。英國利鈉肽診斷研究中心及美國紐約心臟協(xié)會將BNP值與NYHA分級關(guān)系制定為:Ⅰ級BNP值為83.1pg/m l，Ⅱ級為 235pg/ml(137～391pg/ml)，Ⅲ級為459pg/ml(200～871pg/ml)，Ⅳ級為 1119pg/ml(728～1300pg/ml)［12］。Maisel等［13］研究認為，BNP 診斷收縮功能不全敏感性為95%，與超聲診斷相比較特異度為98%，是左室收縮功能不全最強的標(biāo)志物，在診斷CHF和左室功能不全時，可以成為診斷的一個極好篩選手段，排除許多患者進行超聲心動圖檢查的需求。

2.2 BNP對舒張功能不全性心力衰竭的診斷價值 舒張性心力衰竭 (diastolic heart failure，DHF)是指在心室收縮功能正常的情況下，由于心室充盈異常和充盈壓升高而導(dǎo)致肺循環(huán)或體循環(huán)的臨床綜合征。其臨床特點是心室壁明顯增厚 (多為向心性左心室肥厚)、心腔大小正常或偏小、射血分數(shù)正常和左心室舒張期充盈減少。由于舒張性心力衰竭患者臨床癥狀不典型，常被其他疾病癥狀所掩蓋，加之此類患者缺乏心臟肥大和特異性DHF的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn) (超聲心動圖顯示LVEF＞45%)，易造成誤診或漏診［9］。

舒張性心力衰竭患者由于心室松弛性減低和心室壁僵硬度增加導(dǎo)致心室舒張壓升高，心肌受到牽張刺激而分泌和釋放BNP，使血漿BNP濃度升高并與舒張功能不全嚴重程度相關(guān)。Lubien等［14］觀察BNP對舒張功能不全的診斷價值，結(jié)果BNP界值65pg/ml時，敏感性為85%，特異性為83%，準(zhǔn)確性為84%。且BNP在與舒張功能不全相關(guān)的疾病中同樣升高，例如主動脈瓣狹窄、肥厚型心肌病、限制型心肌病等。在一項大規(guī)模的臨床研究 (Breathing Not Properly Trial)中，無HF組BNP平均水平為34pg/ml，DHF組為413pg/ml，而在SHF組為821pg/ml。將BNP分界值定為100 pg/ml，其判定DHF的敏感性、陰性預(yù)測值以及準(zhǔn)確性分別為86%、96%、75%。DHF組與無HF組的BNP水平具有部分重疊，特別是老年女性患者。正常老年女性的BNP水平常＞100pg/m l，且老年女性患者DHF的患病率較SHF高，故以100pg/ml作為判定DHF的分界值可能過低，有待進一步研究以判定DHF的最佳分界值。但也有一些人認為與評價孤立有癥狀的左室舒張功能不全用途相比較，BNP不是作為篩選臨床前LV舒張功能不全的理想指標(biāo)。因為BNP濃度受到其他一些并發(fā)癥的影響，如敗血癥、肝衰或腎功能衰竭等。因此，BNP主要用于排除舒張功能不全，而不是用于診斷，舒張功能不全性心力衰竭的診斷時需要參考其他無創(chuàng)的診斷方法，其預(yù)后優(yōu)于收縮性心力衰竭［15］。

盡管BNP測定不能區(qū)分收縮功能不全和舒張功能不全，但如超聲檢查收縮功能正常，BNP也正常者，可排除舒張功能不全;BNP水平高者可診斷為舒張功能不全。目前，還沒有診斷心臟舒張功能不全的金標(biāo)準(zhǔn)，要評估心臟舒張功能的研究結(jié)果比較困難。故將BNP作為心臟舒張功能不全的輔助診斷指標(biāo)，有助于確保診斷這類疾病的正確性。

2.3 BNP對無癥狀性左室功能障礙的診斷價值 無癥狀性左室功能障礙 (preclinic systolic dysfunction，PSD)又稱無癥狀心力衰竭，定義為無典型充血性心力衰竭癥狀，不需要洋地黃或利尿劑治療，具有客觀左室功能障礙證據(jù) (如LVEF≤50%或X線肺血流再分布提示輕度肺瘀血)，心功能尚屬NYHAⅠ級。無癥狀左室收縮功能障礙是有癥狀心力衰竭的前期，這個階段表面上病情相對穩(wěn)定，但內(nèi)部心肌重構(gòu)與心室重塑持續(xù)進行，適應(yīng)性狀態(tài)遲早會轉(zhuǎn)為適應(yīng)不良，發(fā)展成有癥狀心力衰竭［9］。

研究顯示PSD的發(fā)病率等于甚至超過癥狀性心力衰竭。一項對美國某城鎮(zhèn)2042名居民的隨機普查顯示，HF的患病率為2.2%，其中44%射血分數(shù)正常，PSD(射血分數(shù)≤50%)的患病率為4.9%。無癥狀性左室功能障礙病死率明顯高于正常人群。在一般人群篩選無癥狀性心力衰竭必須考慮到效價比，BNP因具有快速、簡便、經(jīng)濟等優(yōu)點可應(yīng)用于無癥狀性心力衰竭篩選。其輕度增高為早期心室疾病病理進展或無癥狀患者心血管疾病的早期警告信號，與早期心功能不全相關(guān)，是癥狀的先導(dǎo)或?qū)嵸|(zhì)性心臟功能疾病早期診斷的有力信息，可以獨立預(yù)測左心室舒張末期壓力。Bay等［16］對2193例連續(xù)住院的患者行BNP檢測，證明BNP對發(fā)現(xiàn)早期隱匿性心力衰竭具有相當(dāng)?shù)膬r值。Mc Donagh等［17］使用超聲心動圖和利鈉肽測定進行心功能障礙的人群篩查，該研究入選英國Glasgow地區(qū)居民1252名，結(jié)果顯示嚴重心功能障礙者 (EF≤30%)占2.9%，其中50%患者無癥狀。無論是否有癥狀，心功能障礙者血漿BNP水平均明顯高于無心功能障礙者。與此同時Niels-en對BNP測定一般人群篩選左心室收縮功能的效價比進行了回顧分析，結(jié)果顯示在普通人群若先進行BNP測定，檢出高危人群后再進行超聲檢查，可減少26%的超聲檢查，BNP篩選后再需超聲心動圖檢查者比率僅為1/20，從而大大提高應(yīng)用超聲心動圖進行篩選的效價比。但由于PSD患者的BNP增高不如癥狀性HF患者明顯，且與正常人有部分重疊，故BNP對PSD的診斷價值稍遜于HF患者。

3 對急性呼吸困難的鑒別診斷價值

急性呼吸困難是急診科常見癥狀。心源性、非心源性呼吸困難患者往往難以早期做出病因診斷，影響早期治療時機，甚至導(dǎo)致病情惡化、患者死亡。因此，如何快速鑒別診斷由充血性心力衰竭或肺部疾病引起的急性呼吸困難具有重要的意義。目前尚無一個能早期、迅速、客觀的檢測手段來幫助診斷及指導(dǎo)治療，一些比較有意義的輔助檢查比如超聲心動圖在實際工作中受到地點和時間延遲的限制不能滿足急診工作需要。

BNP為心功能不全診斷和鑒別診斷的敏感生化指標(biāo)，在鑒別診斷心源性與肺源性所致急性呼吸困難方面有重要的臨床價值，能為高效安全地處理病情爭取時間。Morrison等［18］對321例急性呼吸困難患者進行快速BNP檢測，結(jié)果心力衰竭(包括右心衰)患者平均BNP水平10倍高于由肺部疾患導(dǎo)致的呼吸困難。既往有肺部疾患史此次為心力衰竭者BNP又顯著高于既往有心力衰竭病史此次為阻塞性肺病患者。即使同患慢性阻塞性肺病及慢性心力衰竭的患者，此次就診時導(dǎo)致呼吸困難的原因不同，BNP水平也大不一樣。國內(nèi)黃陳軍等［19］對111例呼吸困難患者進行了床旁即時 BNP檢測，結(jié)果顯示CHF患者早期常出現(xiàn)呼吸困難非特異性癥狀，檢測血漿BNP水平確定CHF診斷比臨床普遍采用的超聲心動圖檢查更為快捷，特別是在急診室對于呼吸困難患者的鑒別診斷和處理時有著重要意義。雷樟根［20］進行同類研究后發(fā)現(xiàn)急性呼吸困難入院患者檢查BNP水平，非心力衰竭組BNP濃度明顯低于心力衰竭組，且BNP濃度增高與心力衰竭嚴重程度呈正相關(guān)。邵樂文等［21］報道用BNP來鑒別肺源性或心源性呼吸困難，以100pg/m l為界值，檢測BNP敏感度和特異度分別為96.8%和97.6%，BN P＜100pg/ml的陰性預(yù)測價值為97.11%。Mueller等［22］報道的 BASEL研究中，因呼吸困難來急診者 BN P＜100pg/mL時，可不考慮心力衰竭，但＞500pg/mL高度提示心力衰竭;介于兩者間的患者，則可根據(jù)臨床判斷和其他輔助性檢查來確診。因此急診行BNP測定是鑒別肺源性或心源性呼吸困難的有效方法，方法簡單、快捷、準(zhǔn)確，值得臨床推廣。

4 BNP在中醫(yī)臨床中的應(yīng)用

心力衰竭在中醫(yī)學(xué)中屬喘癥、水腫、支飲、心水等范疇，對其病機的認識目前基本趨于一致，即心氣 (陽)虧虛-瘀血阻滯-水飲停蓄-終至陰陽兩竭。近年來國內(nèi)專家一直致力于中醫(yī)證型的客觀分類方法。朱紅俊等［23］研究心力衰竭患者血漿BNP水平與心功能分級之間的關(guān)系，以及作為心力衰竭中醫(yī)辨證分型客觀化指標(biāo)的可行性，發(fā)現(xiàn)心力衰竭各證型之間BNP水平從低到高依次為:心肺氣虛證、氣陰兩虧證、氣虛血瘀證、心腎陽虛證、陽虛水泛證、痰飲阻肺證、陰竭陽脫證，與證型輕重演變順序基本一致。相關(guān)性分析進一步提示，血漿BNP水平和證型之間存在相關(guān)性 (相關(guān)系數(shù)0.536)，不同濃度提示著不同證型。馮小平等［24］研究發(fā)現(xiàn)BNP按心氣虛證-兼陰虛證-兼血瘀證-兼水腫血瘀證順序逐漸升高，各心功能參數(shù)隨著充血性心力衰竭不同中醫(yī)證型病癥加重也發(fā)生相應(yīng)改變。這恰好與充血性心力衰竭不同中醫(yī)證型演變規(guī)律相吻合。張瑜等［25］在對143例心力衰竭患者血漿BNP檢測后發(fā)現(xiàn)，不同中醫(yī)證型之間，血漿BNP水平不同，有統(tǒng)計學(xué)差異，水飲凌心證患者BNP水平明顯高于心陽不振證患者，而心陽不振證患者BNP水平又明顯高于心肺氣虛證患者 (P＜0.05)，且心功能分級也明顯由水飲凌心證向心肺氣虛證呈遞減趨勢。以上研究均提示血漿BNP水平是反映心功能敏感且特異指標(biāo)，可作為心力衰竭中醫(yī)辨證分型客觀化的指標(biāo)。李健等［26］通過對168例心力衰竭患者進行BNP測定，認為陽虛患者BNP及心功能均明顯高于氣虛患者，通過BNP測定不僅可以對氣虛、陽虛進行區(qū)分，還可以對病情輕重、疾病的發(fā)展、預(yù)后進行判斷。在制定中醫(yī)治療心力衰竭原則時即以補虛瀉實為原則，為以益氣溫陽，活血利水化痰法為主治療心力衰竭提供了客觀依據(jù)，并可對心力衰竭的治療效果進行客觀評價，在辨證治療基礎(chǔ)上可以為辨病治療提供依據(jù)。

4 BNP的影響因素與前景展望

BNP并不是特異性心源性疾病的診斷工具，升高的血漿BNP濃度不一定只是由心力衰竭所引起。某些心肺疾病、腎衰竭、肝硬化等也可以使血漿BNP濃度升高，應(yīng)結(jié)合臨床資料加以鑒別。生理情況下，BNP水平受到年齡、性別、體質(zhì)指數(shù) (BMI)等因素的影響。Wierzorek［12］研究發(fā)現(xiàn)BNP濃度隨著年齡而增長，55～64歲BNP平均含量是26.2pg/m l;65～74歲是31pg/ml;75歲以上人群為63.7pg/m l。性別方面，女性正常值往往稍高于男性，65～74歲的女性BNP含量是27.6pg/ml，而75歲以上女性BNP含量是67.5pg/m l。肥胖也是決定BNP水平的重要因素，BNP水平與BMI呈明顯負相關(guān)。在病理情況下，BNP激活以對抗部分RAAS系統(tǒng)的作用，二者同時受到神經(jīng)內(nèi)分泌因素 (如糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、精氨酸加壓素、血管緊張素和內(nèi)皮素等)的影響，從而影響B(tài)NP水平。一些非心血管疾病 (如慢性阻塞性肺病、原發(fā)性肺動脈高壓)可以使BNP水平升高;其他如血栓性或先天性心臟病患者引起繼發(fā)性肺動脈高壓時，BNP水平也升高。另外，當(dāng)腎小球濾過率＜60ml/(min·1.73m)，且存在嚴重腎功能障礙 (血肌酐＞250gmol/L)時，BNP濃度可達300pg/ml，此時臨界值應(yīng)在250pg/ml。β-受阻滯劑會影響B(tài)NP穩(wěn)定性，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑則會使BNP降低，使用利尿藥物亦可影響其測定結(jié)果［27］。在上述情況下，BNP的陽性預(yù)測值會有所降低。一些急性心肌梗死患者也可表現(xiàn)為呼吸困難，在這些患者中，BNP可能升高，此時應(yīng)同時增加心梗標(biāo)志物的鑒別檢查。

BNP測定具有價廉、檢測方便、可靠和可重復(fù)性等優(yōu)點，對心力衰竭、急性冠脈綜合征、心律失常等心源性疾病的診斷、危險度分層、指導(dǎo)治療、預(yù)后評估等方面均具有重要意義，因此在心血管領(lǐng)域得到越來越廣泛的研究與應(yīng)用［28］。但仍有問題亟待解決，其中最重要的是至今尚無統(tǒng)一的血漿BNP濃度正常參考值及其診斷各種心源性疾病的界值;不同檢測方法的測定結(jié)果差異較大，尚無BNP分析系統(tǒng)校準(zhǔn)的一級參考物質(zhì)，且BNP檢測尚不能取代超聲診斷。作為一種心臟神經(jīng)激素調(diào)節(jié)因子，BNP有益的生物學(xué)效應(yīng)業(yè)已應(yīng)用于臨床治療失代償期的HF病人，多項臨床試驗已證實其有效性與安全性，正在開展的大規(guī)模長期臨床研究將評價其治療對HF病人長期預(yù)后的影響。相信未來血漿BNP濃度測定會成為心血管疾病診斷、治療、評估預(yù)后過程中的一項簡便易行的常規(guī)檢查，隨著研究的深入，其臨床應(yīng)用會更加廣闊。

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