肝硬化頑固性腹水的治療新進展*

劉紅虹 羅生強 福軍亮 王福生

2009年美國肝病研究學會成人肝硬化腹水處理指南中系統(tǒng)闡述了頑固性腹水的治療策略，該策略基于對全世界近期發(fā)表的關(guān)于腹水文獻通過Medline檢索進行正式的回顧和分析、美國大學評估衛(wèi)生操作和設(shè)計實踐指南的醫(yī)師手冊[1]和AASLD對于發(fā)展和運用實踐指南的政策以及美國胃腸病協(xié)會關(guān)于指南的政策聲明[2]，目的在于給臨床一線醫(yī)師提供診斷，治療和預(yù)防方面的首選方法。

一、頑固性腹水的定義

頑固性腹水指各種因素導(dǎo)致的腹水潴留，包括：①對飲食限鈉和大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400mg/d，呋塞米160mg/d）治療不敏感；②在治療性腹腔穿刺術(shù)放腹水后腹水短時間內(nèi)迅速再發(fā)[1]。前列腺素抑制劑如非甾體抗炎藥可以減少肝硬化患者尿鈉的排泄，但同時可誘發(fā)氮質(zhì)血癥發(fā)生[2]，并且這類藥物可以使對利尿劑敏感的腹水轉(zhuǎn)變成頑固性腹水，所以在頑固性腹水患者中這些藥物應(yīng)避免使用。利尿劑治療失敗表現(xiàn)為以下幾點：①盡管使用足量的利尿劑，但患者體重減輕很少，同時每天尿鈉排泄＜78mmol；②使用利尿劑后出現(xiàn)明顯的臨床并發(fā)癥，如肝性腦病，血清肌酐＞2.0mg/dl，血鈉＜120mmol/L，或者血鉀＞6.0mmol/L。隨機資料顯示標準的藥物治療對90%以上的肝硬化腹水患者患者有效[3，4]。

二、頑固性腹水的治療

（一）反復(fù)腹腔穿刺放腹水

反復(fù)腹腔穿刺放腹水對控制腹水效果明顯，這種治療方法早在古希臘時就已被認識，直到近期才有對照資料發(fā)表證實這個方法的安全性[5]，即使是在沒有尿鈉排泄的患者，大約每2周進行腹穿放腹水可以控制腹水[6，7]，根據(jù)腹腔穿刺的頻率可以了解患者對飲食限鈉的依從性，這些患者腹水鈉濃度幾乎與血鈉相等：都是130mmol/L。通過腹腔穿刺放6L腹水就可減少 780mmol的鈉（130mmol/L×6L=780mmol）。每抽取10L腹水則會去掉1300mmol的鈉。患者每天攝入88mmol鈉，每天通過尿液排出大約78mmol鈉，無尿鈉排泄則每天保留78mmol的鈉。因此，對于沒有尿鈉排泄的患者一次6L的腹穿放腹水相當于去掉了10d的鈉潴留（780mmol或78 mmol/d）。而一次10L的腹穿放液約去掉了17d的鈉潴留（1300mmol或78mmol/d=16.7d）。還有尿鈉排泄的患者，所需穿刺放腹水的頻率甚至更少。

近年來新的腹腔穿刺設(shè)備（如多孔、大口徑的腹穿針）現(xiàn)在已投入臨床應(yīng)用，這不僅提高腹腔穿刺術(shù)的速度，而且降低了腹穿操作的難度。雖然可以預(yù)料治療性腹腔穿刺而不是診斷性腹腔穿刺將有較高的并發(fā)癥，但還沒有被前瞻性研究所證實[8，9]。

關(guān)于治療性腹腔穿刺后是否補充膠體仍是一個有爭議的問題。在一項研究中，105例張力性腹水患者被隨機分成2組，腹穿放液后補充人血白蛋白（10g/L）組和不補充人血白蛋白組[10]，并不一定需要對利尿劑治療無效的患者才能進行此研究，事實上約有31.4%的患者并沒有接受過利尿劑治療[10]，腹腔穿刺后未補充白蛋白組與補充白蛋白組相比，在血清電解質(zhì)、腎素水平及肌酐方面都有統(tǒng)計學差異。但臨床上的發(fā)病率或死亡率并沒有增加[10]。盡管另一個研究證實在所有的腹腔穿刺放腹水后血漿腎素水平增加的這部分患者生存率降低，但還沒有一個足夠大的研究證實腹腔穿刺后補充白蛋白比未補充血漿代用品的患者生存率下降[7，9，11]。此外，大量腹穿放腹水后引起的血管腎素血管緊張素系統(tǒng)興奮可能與血容量降低無關(guān)[12]，還有，輸白蛋白明顯增加了白蛋白的分解作用，而白蛋白的價格非常昂貴[13～15]，在大約40年前進行的一項研究中，58%的輸入蛋白因降解增加而分解。血清中白蛋白濃度增加15%則會導(dǎo)致增加39%的白蛋白分解[13]，另外體外研究顯示在細胞培養(yǎng)基中如果白蛋白濃度增加，則會減少白蛋白的合成[15]。系統(tǒng)復(fù)習79篇在多種疾病使用白蛋白的隨機資料，包括10篇腹水患者資料，除自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）外并沒有明確說明白蛋白的使用[16]，美國胸科學會共識意見包括7000例生理鹽水比較白蛋白液的評價（SAFE）試驗，證實在重癥監(jiān)護室28d患者病死率方面，兩者無差異[17]。由于白蛋白價格昂貴，進一步研究應(yīng)包括成本分析。盡管如此，在治療性腹腔穿刺后白蛋白仍然被使用，直到有新的研究出現(xiàn)，在腹腔穿刺放液超過5L給予白蛋白治療仍是合理的[10]。研究顯示每放1L腹水液輸5～10g白蛋白[10～12]，目前還沒有關(guān)于不同劑量白蛋白治療比較的研究。如果輸注白蛋白，每放1L腹水液輸6～8g白蛋白是合適的，在歐洲使用的是濃度20%的白蛋白，在美國為濃度為5%和25%的白蛋白，兩者均為等滲液，輸注濃度5%的白蛋白增加5倍的鈉負荷。非白蛋白血漿代用品如右旋糖酐70，羥乙基淀粉甚至生理鹽水未證實能提高生存率[11，18]。甚至在沒有潛在肝臟疾病的患者，羥乙基淀粉會充滿庫普弗細胞從而引起門靜脈高壓[18]，在一項隨機資料中特利加壓素與白蛋白一樣可以有效的抑制血漿腎素水平增加，該藥目前在美國尚未使用[19]。腹腔穿刺術(shù)后血漿代用品是否使用存在爭議。在真正的利尿劑抵抗腹水患者中，特別以生存為明確研究終點的臨床研究，還值得進一步探索。另外放腹水也會造成白蛋白丟失，加重營養(yǎng)不良，誘發(fā)感染。

（二）肝臟移植

頑固性腹水患者應(yīng)及時轉(zhuǎn)診，一但患者對常規(guī)藥物治療無應(yīng)答，21%患者將在6個月內(nèi)死亡[21]，肝移植應(yīng)考慮作為此類患者的最終治療手段。

（三）經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)（TIPS）

TIPS是在局麻下由介入放射科醫(yī)師操作的經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)[22～27]，在有些中心，特別是歐洲，肝病醫(yī)師進行該項操作。一些中心使用全身麻醉。一項隨機資料證實TIPS組與腹穿大量放腹水組比較，TIPS組死亡率較高。對于這一相對較新的技術(shù)，研究例數(shù)少并且時間較早。四個大規(guī)模多中心隨機對照資料比較TIPS與連續(xù)性腹腔穿刺大量放液已完成并發(fā)表[22，23，25，26]，所有的報道均顯示 TIPS 組能更好的控制腹水。一個報道通過單因素分析TIPS組無生存率的提高，但通過多因素分析TIPS組在生存率方面顯著提高[22]，但TIPS組成本較高。另一個有關(guān)誘發(fā)肝性腦病的報道顯示總體上有相似的肝性腦病發(fā)生率，但TIPS組程度較重[23]。一項研究顯示TIPS組無生存益處，有更多的中度或重度肝性腦病傾向（P=0.058），但生活質(zhì)量無影響[25]。近期發(fā)表的文獻報道TIPS組生存率提高，但有更多的患者患重度肝性腦病[26]。關(guān)于這些資料已經(jīng)有多個薈萃分析發(fā)表[27-32]，均報道TIPS組能更好的控制腹水但容易誘發(fā)更多的患者發(fā)生肝性腦病，令人遺憾的是，復(fù)發(fā)張力性腹水而不是頑固性腹水是部分患者依從性差的常見表現(xiàn)，最近期的薈萃分析使用單個患者的資料，報道TIPS組顯著（P=0.035）改善肝移植無病生存率，累計發(fā)展到肝性腦病首次發(fā)作概率相似[32]。

僅有一個資料需要心臟射血分數(shù)特定的界限值（＞50%）作為病例的入組標準，由于其高動力循環(huán)狀態(tài)，肝硬化患者心臟射血分數(shù)通常大于70～75%[33]，心臟射血分數(shù)＞60%可能更適合作為TIPS研究的入組標準，因為心臟射血分數(shù)在50～60%之間和舒張功能不全的患者可能有更高的TIPS術(shù)后心衰風險和生存率下降[34～35]。器質(zhì)性腎臟疾病特別是透析患者，如同功能性腎功能不全對TIPS治療無反應(yīng)[36]。

可喜的是聚四氟乙烯覆膜支架被發(fā)展。一項隨機資料在1年中聚四氟乙烯覆膜支架超過2倍未覆膜支架開放時間，回顧性多中心研究顯示與未覆膜支架比較覆膜支架分流與超過2年生存率有關(guān)[37]；同時，終末期肝病模型（MELD）評價系統(tǒng)被提出并證實能預(yù)測TIPS術(shù)后3個月的死亡率[39]，上述所有資料是在覆膜支架使用與這一評分系統(tǒng)普及之前提出的，而且，有些研究者及資料在TIPS術(shù)后停用了利尿劑，進一步限制了其效果。TIPS通常轉(zhuǎn)變利尿劑抵抗的患者轉(zhuǎn)變?yōu)槔騽┟舾谢颊?，TIPS術(shù)后給以利尿劑并調(diào)整其劑量是恰當?shù)摹?/p>

隨著TIPS治療經(jīng)驗的積累，篩選患者水平的提高（如心臟射血分數(shù)和MELD）及支架本身技術(shù)的改進，將來資料的結(jié)果會好于過去，更多的隨機資料應(yīng)該被計劃；與此同時，TIPS應(yīng)該作為二線治療，關(guān)于這一主題實踐指南有更詳細的論述[40]。

（四）腹腔分流

19世紀70年代盛行腹腔分流術(shù)治療腹水，如腹腔-頸靜脈轉(zhuǎn)流（Leveen）或腹腔-靜脈分流（Denver）術(shù)，對照資料顯示此方法治療后患者住院時間、住院次數(shù)和利尿劑劑量均減少[40]，然而，長期潛在的多種并發(fā)癥和無生存率的改善等方面導(dǎo)致該方法幾乎被淘汰[40]，一項隨機對照資料報道與腹腔分流術(shù)比較未覆膜支架有更好的長期療效[41]，目前尚無覆膜支架與腹腔分流術(shù)比較的資料，腹腔分流術(shù)后分流相關(guān)的纖維粘連甚至“繭”的形成增加隨后肝移植的困難。腹腔分流術(shù)或許可以作為不考慮行肝移植或TIPS，但對利尿劑抵抗患者的挽救治療手段；由于認識到右上腹部外科手術(shù)增加隨后肝移植的困難，在肝移植前腹腔分流術(shù)也可考慮作為不進行TIPS手術(shù)患者的治療手段，近期外科醫(yī)生在少數(shù)選擇該項治療的患者行腹腔分流操作插入的經(jīng)驗可能是優(yōu)化結(jié)果的一種因素。

Park JS等報道在無外科醫(yī)師參與下實施腹腔分流術(shù)的可能性[42]，放射科醫(yī)師也可以單獨完成放置穿刺術(shù)所用的皮下塑料通道部分[43]。放射科與外科醫(yī)師共同開發(fā)了一種將腹水引流至膀胱的設(shè)備[44]，這些新技術(shù)尚無隨機資料報道，在這些革新被我們接受之前我們期待這些研究結(jié)果的出現(xiàn)。

（五）實驗性藥物治療

除在新發(fā)腹水患者定期白蛋白輸注的非盲隨機對照資料（前面已述）之外，一項回顧性研究證實在不考慮行TIPS治療的頑固性腹水患者每周輸注50g白蛋白有助于體重的減輕[45，46]，新發(fā)或頑固性腹水應(yīng)考慮定期白蛋白輸注直到有更多的研究證實其療效與成本效價比。一項試驗性的隨機資料在肝硬化腹水且血漿去甲腎上腺素水平＞300pg/mL的患者口服可樂定（0.075mg，2次/日）與安慰劑比較，證實腹水動員速度加快，并發(fā)癥少[47]。另一項試驗性的隨機資料在肝硬化頑固性腹水且血漿去甲腎上腺素水平＞300pg/mL的患者比較腹腔穿刺+白蛋白與可樂定+安體舒通兩種治療方法，證實后者住院時間少[48]。一個初步研究在2個頑固性腹水患者皮下注射奧曲肽證實能改善腎功能及血流動力學，減少腎素及醛固酮分泌[49]，顯然，在臨床推廣使用這些經(jīng)驗治療之前尚需要更多的研究資料證實。

三、推薦意見

頑固性腹水的患者可以進行系列性治療性腹腔穿刺術(shù)；一次放腹水量如果＜4～5L，在腹腔穿刺術(shù)后可不必輸白蛋白；如果大量放腹水，應(yīng)考慮每抽取1L腹水補充6～8g白蛋白；有頑固性腹水的患者要盡快轉(zhuǎn)診外科行肝移植治療；與已發(fā)表的隨機資料中入選標準相符合的患者，可考慮行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療；不能行穿刺、肝移植或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的患者，可考慮由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生行腹腔分流術(shù)。

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