孔 明 綜述 段鐘平 審校
終末期肝病(ESLD)泛指各種慢性肝臟損害所導(dǎo)致的肝病晚期階段,其主要特征為肝細(xì)胞功能不能滿足人體的生理需求[1]。肝臟是人體重要的代謝器官,肝臟損傷和功能下降會導(dǎo)致糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)及維生素和微量元素等多種營養(yǎng)物質(zhì)的代謝異常,出現(xiàn)營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良指因能量、蛋白質(zhì)及其它營養(yǎng)素缺乏或過度,導(dǎo)致機(jī)體功能乃至臨床結(jié)局發(fā)生不良影響[2]。營養(yǎng)不良包含營養(yǎng)不足等不良狀態(tài)。營養(yǎng)不足通常指蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良,指能量或蛋白質(zhì)攝入不足或吸收障礙者,造成特異性的營養(yǎng)缺乏癥狀。
終末期肝病患者普遍存在營養(yǎng)不良[3],并且營養(yǎng)不良與患者預(yù)后有密切關(guān)系[4,5]。國外研究顯示,住院肝硬化患者中有81%存在蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良[6]。另有研究表明,在住院肝硬化患者中,有高達(dá)80.3%的Child C級患者存在熱量攝入不足,即使是Child A級患者,仍有48%存在熱量攝入不足[7]。我國孟慶華等報(bào)道,約有73%的肝硬化患者存在能量和營養(yǎng)素?cái)z入不足[8]。因此,臨床醫(yī)生應(yīng)對終末期肝病營養(yǎng)不良問題引起足夠的重視[9]。
目前認(rèn)為很多機(jī)制與終末期肝病營養(yǎng)不良有關(guān),如:飲食攝入不足、營養(yǎng)素吸收及合成下降、代謝異常等[10]。
(一)飲食攝入不足 很多終末期肝病患者存在飲食攝入不足的現(xiàn)象。食欲減退是飲食攝入不足的主要原因,其機(jī)制可能與腹水或者外周水腫時(shí)限制鈉的攝入,以及由于鎂和鋅等電解質(zhì)缺乏有關(guān)[11],另有研究表明可能與一些細(xì)胞因子如TNF-α有關(guān)[12]。其次,由于胃容受性舒張功能受損、大量腹水等造成的早飽感也是飲食攝入不足的原因之一[13]。另外,值得注意的是,醫(yī)源性因素也是導(dǎo)致的營養(yǎng)素?cái)z入減少的重要原因,很多醫(yī)生為防止終末期肝病患者出現(xiàn)肝性腦病,可能會提早限制甚至禁止蛋白的攝入,造成蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良。另外,由于住院后飲食習(xí)慣改變以及一些檢查(如胃鏡等)需要禁食,也會影響患者的正常飲食導(dǎo)致營養(yǎng)狀態(tài)下降[12]。
(二)營養(yǎng)素合成及吸收功能受損 肝功能受損導(dǎo)致多種蛋白質(zhì)合成減少,如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。肝病患者常出現(xiàn)消化道癥狀如腹痛、惡心等,這些會導(dǎo)致功能性消化不良。Kalaitzakis等[3]研究顯示:消化道癥狀與患者的體重下降、生活質(zhì)量下降及肝病嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性。此外,門靜脈高壓也可能導(dǎo)致營養(yǎng)素吸收和消化功能受損。有研究顯示通過經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)腔靜脈分流術(shù)(TIPS)或藥物控制門靜脈壓力后可以改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。膽汁淤積導(dǎo)致腸道管腔內(nèi)膽汁濃度下降是終末期肝病患者吸收功能下降的另一個(gè)原因,尤其是一些脂溶性維生素如維生素A、維生素D和維生素K的吸收減少[14,15]。另外還有一些因素如菌群移位、并存的炎性腸病、胰腺功能不足、腸粘膜充血、小腸絨毛萎縮等,均可導(dǎo)致營養(yǎng)素的吸收和利用障礙從而造成營養(yǎng)不良。
(三)能量代謝異常 肝臟損傷會導(dǎo)致能量和物質(zhì)代謝紊亂,常常在肝臟損傷早期就會出現(xiàn)代謝異常。關(guān)于肝硬化患者能量消耗的報(bào)道不一。研究發(fā)現(xiàn)高代謝者常體重下降,更易出現(xiàn)營養(yǎng)不良,其病死率增加[16]。國外一項(xiàng)包括了473例肝硬化患者的研究報(bào)告顯示,肝硬化高代謝狀態(tài)的發(fā)生率在34%[17],另一項(xiàng)50例患者的研究報(bào)告僅有2例存在高代謝狀態(tài)[18]。近期的一項(xiàng)268例患者的研究發(fā)現(xiàn)有15%肝硬化患者存在高代謝狀態(tài)[19]。高代謝狀態(tài)的原因尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)與性別、病原學(xué)、疾病的嚴(yán)重程度、蛋白缺失、腹水或腫瘤無關(guān)[19]。一項(xiàng)間接研究表明25%的高代謝狀態(tài)患者可能與交感神經(jīng)活動有關(guān)[20]。我國孟慶華等通過對慢性重型肝炎進(jìn)行能量代謝測定后發(fā)現(xiàn),慢性重型肝炎患者靜息能量消耗(REE)偏低,存在明顯的物質(zhì)能量代謝異常,但這種低代謝狀態(tài)對機(jī)體來說可能是一種保護(hù)機(jī)制[21]。范春蕾等通過對56例慢性重型乙型肝炎患者及16例急性乙型肝炎患者進(jìn)行代謝車測定,檢測患者的REE及糖、脂肪、蛋白質(zhì)營養(yǎng)物質(zhì)的氧化率,結(jié)果顯示慢性重型肝炎患者處于低能量代謝狀態(tài)[22]。
(四)營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂 肝硬化時(shí),人體會由以葡萄糖作為主要能源轉(zhuǎn)化為利用脂肪作為主要能源。因此,脂肪分解代謝增強(qiáng),表現(xiàn)為血漿游離脂肪酸及甘油增加。由于血漿膽固醇合成和膽固醇酯化在肝臟進(jìn)行,肝硬化時(shí)血漿膽固醇水平降低。脂蛋白代謝異常,高密度脂蛋白可減少,低密度脂蛋白明顯下降。脂肪分解增強(qiáng)還會導(dǎo)致酮體生成量增加,甚至出現(xiàn)酮癥和代謝性酸中毒[23]。終末期肝病患者由于肝功能損傷使攝取和處理葡萄糖能力降低,葡萄糖的氧化率及儲存率下降,肝糖原儲存減少,而糖異生量則明顯增加[24]。肝硬化時(shí)碳水化合物代謝異常還可以表現(xiàn)為葡萄糖耐量試驗(yàn)異常,伴隨高胰島素血癥和高胰高血糖素血癥,胰島素釋放曲線示胰島素釋放增加及高峰延遲,約有15%~30%患者出現(xiàn)糖尿病表現(xiàn),稱肝源性糖尿病。肝源性糖尿病的形成與多種原因有關(guān):肝硬化時(shí)胰島素抵抗增加,內(nèi)、外源性胰島素的生物學(xué)作用均相對不足。此外,肝硬化時(shí),與碳水化合物代謝有關(guān)的酶多數(shù)活性降低以及肝細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)量減少均與肝源性糖尿病發(fā)生有關(guān)[25]。Owen等研究發(fā)現(xiàn):肝硬化患者經(jīng)過一夜禁食后,很容易通過體內(nèi)的氨基酸來實(shí)現(xiàn)糖異生。由于肝細(xì)胞合成能力下降,肝糖原儲備下降,因此導(dǎo)致骨骼肌的氨基酸動員增加,以滿足機(jī)體對葡萄糖的需要,這種變化相當(dāng)于在正常人禁食3天的情況[26]。終末期肝病患者蛋白質(zhì)代謝的特點(diǎn)是,蛋白質(zhì)合成與分解速率均明顯加快,而且分解速率大于合成速率,結(jié)果使機(jī)體處于高代謝和高分解狀態(tài)[27]。這是終末期肝病出現(xiàn)肌肉消耗和體細(xì)胞重量減輕的主要原因。肝也是各種氨基酸相互轉(zhuǎn)化的主要場所,終末期肝病時(shí),芳香氨基酸清除減少,表現(xiàn)為支鏈氨基酸/芳香氨基酸比值下降。另外,肝硬化患者常有多不飽和脂肪酸(PUFA)缺乏,這會導(dǎo)致什么結(jié)果目前尚不明確,關(guān)于是否需要補(bǔ)充尚有爭議[28]。有研究發(fā)現(xiàn)PUFA缺乏增加了細(xì)胞膜的流動性和第二信使(包括類二十烷酸)的釋放,是酒精性肝硬化患者病死率增加的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子[29]。
在維生素和微量元素方面,終末期肝病患者經(jīng)常出現(xiàn)多種維生素和微量元素的缺乏。如前所述,膽汁淤積和門靜脈高壓可以導(dǎo)致脂溶性維生素吸收障礙。維生素缺乏可以出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn),如維生素A缺乏可以出現(xiàn)夜盲癥,維生素D缺乏可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,鈣和維生素D的缺乏,使晚期肝病病人骨質(zhì)疏松癥的患病率達(dá)9%~60%[30]。水溶性維生素(維生素B、C)在終末期肝病中也可以出現(xiàn),尤其在酒精性肝硬化更加明顯[31]。終末期肝病患者由于攝入不足、吸收減少及需要量增加等常出現(xiàn)鋅、硒、鈉、鎂和磷等微量元素水平下降。其中值得注意的是鋅缺乏可以影響傷口愈合、免疫反應(yīng)、蛋白代謝以及食欲和味覺等[15]。硒缺乏可致谷胱甘肽過氧化物酶活性下降,影響其分解過氧化物、清除自由基的作用,進(jìn)而又加重了肝細(xì)胞損傷、壞死。并發(fā)癥或一些醫(yī)源性原因?qū)е碌木S生素和微量元素丟失也是終末期肝病患者維生素和微量元素缺乏的重要原因,其中最常見的就是由于腹水或外周水腫而應(yīng)用利尿治療、應(yīng)用乳果糖調(diào)節(jié)腸道菌群以及反復(fù)多次穿刺放液術(shù)(如腹水、胸水等)。
總之,上述諸多方面互為因果作用,使?fàn)I養(yǎng)不良和肝功能進(jìn)行性破壞成為相互疊加的促進(jìn)因素。另外,終末期肝病時(shí)機(jī)體維生素和微量元素的代謝異常,造成機(jī)體能量代謝途徑中關(guān)鍵酶的數(shù)量和活性下降,也進(jìn)一步加重了營養(yǎng)不良[32]。
營養(yǎng)不良是影響終末期患者并發(fā)癥和死亡率的重要因素。在最原始的Child-Turcotte分級中,主觀營養(yǎng)評價(jià)(SGA)是評判外科血管分流術(shù)后生存率的5個(gè)變量之一[33]。
一項(xiàng)意大利研究包含了212例住院肝硬化患者,隨訪兩年或者患者死亡作為研究終點(diǎn)。研究應(yīng)用三頭肌皮褶厚度(TSF)和上臂肌圍(MAMC)分別作為營養(yǎng)不良評判指標(biāo),將患者營養(yǎng)狀態(tài)分為嚴(yán)重營養(yǎng)不良、輕-中度營養(yǎng)不良和營養(yǎng)正?;蜻^剩。應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型篩選影響肝硬化生存期的因素。結(jié)果顯示:34%的患者依據(jù)MAMC或/和TSF判斷存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良,20%存在輕-中度營養(yǎng)不良,26%患者營養(yǎng)正?;蜻^剩。輕-中度營養(yǎng)不良和嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者的6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月生存率明顯低于營養(yǎng)正?;蜻^?;颊?。通過多因素回歸發(fā)現(xiàn),營養(yǎng)不良可以作為影響肝硬化生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且可以提高Child-Pugh分級的準(zhǔn)確性[4]。很多研究顯示隨著終末期肝病病情逐漸加重,營養(yǎng)不良發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨之增加,但是研究發(fā)現(xiàn)即使是Child A級,存在營養(yǎng)不良的患者的1年主要并發(fā)癥發(fā)生率和/或死亡率較無營養(yǎng)不良患者升高[34]。有研究顯示對伴隨營養(yǎng)不良的肝硬化患者給予適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持治療可以提高生存率[35]。
此外,肝硬化營養(yǎng)不良還與一些生理功能損傷有關(guān),如酒精性肝硬化患者膝和踝肌肉力量明顯下降,且下降與瘦體重(lean body mass)相關(guān)[36]。另一項(xiàng)主要是Child A級患者的研究發(fā)現(xiàn),所有通過主觀標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)(SGA)判斷為營養(yǎng)不良的患者全部存在握力下降[34]。有一些研究提示營養(yǎng)不良與肝硬化患者免疫功能不全如皮試無反應(yīng)性有關(guān),但是這種免疫功能不全與肝功能和營養(yǎng)不良狀態(tài)的獨(dú)立相關(guān)性尚不明確。研究報(bào)道:隨著疾病嚴(yán)重程度(Child-Pugh分級)增長,營養(yǎng)不良程度與免疫無反應(yīng)性呈平行增長的趨勢[37]。
肝移植是迄今為止治療終末期肝病的最有效手段。一項(xiàng)前瞻性研究顯示,79%的肝移植患者術(shù)前存在營養(yǎng)不良(營養(yǎng)不足),營養(yǎng)不良(營養(yǎng)不足)能導(dǎo)致呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)間延長、ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間延長和總住院時(shí)間延長、總住院費(fèi)用增加、氣管切開率增加、并發(fā)癥發(fā)生率和手術(shù)后死亡率增加,明顯影響肝移植結(jié)局[38,39]有學(xué)者研究提示,肝移植術(shù)前的營養(yǎng)不良是唯一一個(gè)可以治療的影響肝移植生存期的因素。
綜上所述,終末期肝病患者由于飲食攝入不足、合成功能下降及代謝異常等多種原因出現(xiàn)營養(yǎng)不良,甚至在病情相對穩(wěn)定的Child A級患者仍然有較大比例的患者存在營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良可以增加并發(fā)癥發(fā)生率,使生存率下降,嚴(yán)重影響終末期肝病患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)充分重視營養(yǎng)不良,將其和腹水、肝性腦病等常見重要并發(fā)癥一樣進(jìn)行監(jiān)測和治療。通過及時(shí)的評價(jià)和適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)治療,有望改善終末期肝病患者的預(yù)后。
[1]賈繼東.終末期肝病的診療現(xiàn)狀[J].中華肝臟病雜志,2007,15(6):401-402.
[2]中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南-腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分冊[J].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:8.
[3]KALAITZAKIS E,SIMREN M,OLSSON R,et al.Gastrointestinal symptoms in patients with liver cirrhosis:associations with nutritional status and health-related quality of life[J].Scand J Gastroenterol,2006,41(12):1464-1472.
[4]FRANCA A,ANGELO G,PIERO A,et al.Nutrition and survival in patients with liver cirrhosis[J].Nutrition,2001,17(6):445-450.
[5]GUNSARML F,RAIMONDO S,JONES,et al.Nutritional status and prognosis in cirrhotic patients[J].Aliment Pharmacol,2006,24:563-572.
[6]CAREGARO L,ALBERINO F,AMODIO P,et al.Malnutrition in alcoholic and virus-related cirrhosis[J].Am J Clin Nutr,1996,63:602-609.
[7]CAMPILLO B,RICHARDET JP,SCHERMAN E,et al.Evaluation of nutritional practice in hospitalized cirrhotic patients:results of a prospective study[J].Nutrition,2003,19(6):515-521.
[8]MENG QH,YU HW,LI J,et al.Inadequate nutritional intake and protein-energy malnutrition involved in acute and chronic viral hepatitis Chinese patients especially in cirrhosis patients[J].Hepatogastroenterology,2010,57(101):845-851.
[9]KONDRUP J.Nutrition in end stage liver disease[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2006,20(3):547-560.
[10]O'BRIEN A,WILLIAMS R.Nutrition in end-stage liver disease:principles and practice[J].Gastroenterology,2008,134(6):1729-1740.
[11]MADDEN AM,BRADBURY W,MORGAN MY.Taste perception in cirrhosis:its relationship to circulating micronutrients and food preferences[J].Hepatology,1997,26(1):40-48.
[12]PLAUTH M,SCHUTZ ET.Cachexia in liver cirrhosis[J].Int J Cardiol,2002,85:83-87.
[13]QUIGLEY EMM.Gastrointestinal dysfunction in liver disease and portal hypertension.Gut-liver interaction revisited[J].Dig Dis Sci,1996,41(3):557-561.
[14]GUNNARSDOTTIR SA,SADIK R,SHEV S,et al.Small intestinal motility disturbances and bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis and portal hypertension[J].Am J Gastroenterol,2003,98(6):1362-1370.
[15]MOSCATIELLO S,MANINI R,MARCHESINI G.Diabetes and liver disease:an ominous association[J].Nutr Metab Cardiovas,2007,17(1):63-70.
[16]SELBERGO,BOTTCHERJ,TUSHG,et al. Identification of high and low risk patients before liver transplantation.A prospective cohort of nutritional and metabolic ptrameter8 in 150 patients[J].Hepatology,1997,25(3):652-657.
[17]MULLER MJ,BOTTCHER J,SELBERG O,et al.Hypermetabolism in clinically stable patients with liver cirrhosis[J].Am J Clin Nutr,1999,69(6):1194-1201.
[18]RIGGI O,ANGELONI S,CIUFFA L,et al.Malnutrition is not related to alterations in energy balance in patients with stable liver cirrhosis[J].Clin Nutr,2003,22(6):553-559.
[19]PENG S,PLANK L,MCCALL J,et al.Body composition,muscle function,and energy expenditure in patients with liver cirrhosis:a comprehensive study[J].Am JClin Nutr,2007,85(5):1257-1266.
[20]CABRE E,ABAD-LACRUZ A,NUNEZ M,et al.The relationship of plasma polyunsaturated fatty acids deficiency with survival in advanced cirrhosis:multivariate analysis[J].Am J Gastroenterol,1993,88(5):718-722.
[21]孟慶華,于紅衛(wèi),馮巖梅,等.慢性重型病毒性肝炎患者的能量代謝特點(diǎn)及相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2007,87(42):2982-2985.
[22]范春蕾,吳燕京,丁惠國,等.慢性重型病毒性肝炎的能量代謝及糖、蛋白質(zhì)、脂肪氧化[J].中國臨床營養(yǎng)雜志,2006,14(2):111-114.
[23]吳肇漢,秦環(huán)龍.肝硬化病人營養(yǎng)支持的進(jìn)展[J].中國實(shí)用外科雜志,2000,2(6):337-339.
[24]葛可佑.中國營養(yǎng)科學(xué)全書[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:1604-1606.
[25]丁惠國,汪俊韜,王寶恩.肝硬化患者營養(yǎng)不良、能量代謝異常與營養(yǎng)支持[J].中國臨床營養(yǎng)雜志,2002,10(4):281-283.
[26]OWEN OE,REICHE FA,MOZZOLI MA,et al.Hepatic,gut and renal substrate flux rates in patients with hepatic cirrhosis[J].J Clin Invest,1981,68(1):240-52.
[27]沈洪亮,奚峰,許辰,等.肝炎肝硬化患者蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的變化特點(diǎn)[J].臨床內(nèi)科雜志,2006,23(2):91-92.
[28]CABRE E,GASSUL M.Feeding long-chain PUFA to advanced cirrhotics:is it worthwhile[J].Nutrition,1999,15(4):322-324.
[29]CABRE F,GASSUL M.Polyunsaturated fatty acid deficiency in liver diseases:pathophysiological and clinical significance[J].Nutrition,1996,12(7):542-548.
[30]KLEIN GL,SOFIANO H,SHULMAN RJ,et a1.Hepatic osteodystrophy in chronic cholestasis:evidence for amuhifactorial etiology[J].Pediatr Transplant,2002,6(2):136-140.
[32]李雪梅,孟慶華.肝硬化病人營養(yǎng)不良與營養(yǎng)支持[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng),2006,13(5):312-315.
[33]CHILD TC,TURCOTTE JG.Surgery in portal hypertension.In:Child CG(ed).The liver and portal hypertensiton[J].Philadelphia:WB Saunders,1964:1.
[34]ALVARES-DA-SILVA MR,REVERBEL DA,SILVEIRA T.Comparison between handgrip strength,subjective global assessment,and prognostic nutritional index in assessing malnutrition and predicting clinical outcome in cirrhotic outpatients[J].Nutrition,2005,21(2):113-117.
[35]CABRE E,GONZALEZ-HUIX F,ABAD-LACRUZ A,et al.Effect of total enteral nutrition on the short-term outcome of severely malnourished cirrhotics,a randomized controlled trial[J].Gastroenterology,1990,98(3):715-720.
[36]ANDERSEN H,BORRE M,JAKOBSEN J,et al.Decreased muscle strength in patients with alcoholic liver cirrhosis in relation to nutritional status,alcohol abstinence,liver function,and neuropathy[J].Hepatology,1998,27(5):1200-1206.
[37]ROONGPISUTHIPONG C,SOBHONSLIDSUK A,NANTIRUJ K,et al.Nutritional assessment in various stages of liver cirrhosis[J].Nutrition,2001,17(9):761-765.
[38]REILLY J,MEHTA R,TEPERMAN L,et al.Nutritional support after liver transplantation:a randomized prospective study[J].J Parenter Enteral Nutr,1990,14(4):386-391.
[39]腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會指南與規(guī)范編委會.終末期肝病肝移植與營養(yǎng)支持[J].中國臨床營養(yǎng)雜志,2008,16(3):135-136.