2011年歐洲肝病研究學會丙型肝炎防治指南推薦意見介紹

游宏聲 金 生

2011年歐洲肝病研究學會年會于3月30日～4月3日在德國柏林舉行。會議期間發(fā)布了最新版丙型肝炎防治指南，并同期在歐洲肝病研究學會官方網(wǎng)站上公開發(fā)表。新指南對難治性丙型肝炎的治療提出了推薦意見，同時提出了三藥聯(lián)合的“三聯(lián)治療”推薦意見?，F(xiàn)就其推薦意見作一介紹。

一、急慢性丙型肝炎的診斷和預防

診斷HCV感染主要依靠酶免疫法（EIA）檢測抗-HCV和實時熒光定量PCR法檢測HCV RNA（檢測下限＜50 IU/m l）。具有慢性肝炎癥狀，抗-HCV和HCV RNA陽性可診斷為慢性丙型肝炎。少數(shù)因免疫功能抑制的患者可缺乏抗-HCV，僅存在HCV RNA。

丙型肝炎的預防:目前尚無疫苗預防HCV感染，只能通過加強相關教育及改善衛(wèi)生條件預防HCV的傳播。HCV傳播的危險性與病毒載量水平相關，機體的遺傳易感性也與感染HCV相關。

推薦意見：（1）接受HCV污染針刺者應在4周內檢測HCV RNA，并于12周和24周后檢測抗-HCV和ALT；（2）HCV感染者應禁止與他人合用可能血源污染的用品，如剃須刀、剪刀、牙刷及針具；（3）醫(yī)療、保健從業(yè)人員應定期檢測抗HCV，HCV RNA陽性人員應避免從事與有創(chuàng)相關的工作；（4）HCV感染的家庭成員應進行至少一次抗-HCV檢測；（5）具有多個性伴侶或同性戀者應使用避孕套；（6）對吸毒者應進行HCV傳播方式的教育，并定期檢測抗HCV抗體，提供無菌消毒針；（7）不推薦HCV感染孕婦進行剖宮產(chǎn)來防止HCV的母嬰垂直傳播，由于來自母體抗HCV抗體產(chǎn)生的被動免疫可在孩子出生后持續(xù)存在數(shù)月，HCV感染母親分娩的嬰兒應在出生1個月后檢測抗HCV抗體；慢性丙型肝炎母親只要HIV陰性，未靜脈內使用毒品，就可進行母乳喂養(yǎng)；（8）慢性丙型肝炎患者應進行HAV和HBV的疫苗接種。

二、HCV感染者的治療目標和終點

對HCV感染者的治療目標是防止包括細胞炎癥、纖維化、肝硬化、肝癌乃至死亡等HCV感染相關肝病及其并發(fā)癥的發(fā)生；其治療終點是獲得持續(xù)的病毒學應答（SVR）。治療4周、12周和24周時對HCV RNA水平進行檢測。

三、抗HCV治療的療效及其預測因素

（一）初治患者 目前，40%～54%基因1型HCV感染者應用批準劑量的聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）α聯(lián)合利巴韋林治療48周可獲得SVR，65%～82%基因2或3型HCV感染者采用批準劑量的PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療可獲得SVR，基因2型HCV感染者獲得的應答率較3型HCV感染者高。感染HCV的基因型、感染個體19號染色體（IL-288）的遺傳多態(tài)性（特別是在基因1型HCV感染者）和纖維化分期是SVR最強的基線預測因素。

（二）復發(fā)患者 復發(fā)是指患者達到治療終點應答（治療結束時HCV RNA低于檢測下限），隨后復發(fā)以及未達到SVR患者。應用PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療患者復發(fā)率為15%～25%不等，其高低與HCV RNA在治療過程中何時低于檢測限有關。32%～53%應用標準PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療方案的患者采用PEG-IFN和利巴韋林再治療可獲得再應答。

（三）無應答患者 無應答是指患者治療12周時，HCV RNA下降水平低于2log10IU/ml，或治療24周以上未達到HCV RNA低于檢測限。近年的研究結果顯示，在先前應用PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療失敗的再治療患者中，4%～14%為基因1型HCV感染者。

四、治療前評估

包括肝病程度的評估、HCV RNA定性定量檢測、查找其他引起肝病的原因、對患者遺傳易感性評估和對宿主基因的檢測等。

五、對治療禁忌證的推薦意見

對具有標準療法絕對禁忌證的患者不能進行治療。主要包括：未控制好的抑郁癥、精神病、癲癇，未控制好的自身免疫性疾病，Child Pugh評分B7或以上，妊娠期婦女，不打算避孕的夫妻，合并其他臟器嚴重疾病如不能很好控制的高血壓、心力衰竭、糖尿病及慢性梗阻性肺疾病。

六、關于治療指征的推薦意見

（1）對HCV感染引起代償期疾病的初治患者應考慮治療；2）對肝纖維化進展（METAVIR 評分為 F3～F4）及高度懷疑中度肝硬化的HCV感染者應盡快治療；（3）重型肝炎早期患者應根據(jù)適應證進行個體化治療。

七、慢性丙型肝炎的一線推薦治療方案

（1）PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林；（2）兩種類型的PEG-IFN，即PEG-IFN-α2a和PEG-IFN-α2b均可用于聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎；（3）利巴韋林的的推薦劑量應參考患者體質量選擇，對基因1、4～6型HCV感染者，可選用每日15mg.kg-1，對基因2、3型HCV感染者，推薦選擇800mg/d；（4）對基因2、3型HCV感染，基線特征提示低應答患者可選擇每日應用利巴韋林15mg.kg-1進行治療。

八、關于治療過程中監(jiān)測的推薦意見

對應用PEG-IFN-α和利巴韋林治療的患者應在開始治療后4周和12周，然后每12周進行其療效和不良反應的監(jiān)測，并在治療結束后24周監(jiān)測其SVR。療效監(jiān)測：在治療過程中HCV RNA水平與基線水平的比較有利于指導臨床治療。

九、藥物減量及停藥標準的推薦意見

（1）粒細胞計數(shù)降至750/mm3或血小板計數(shù)降至50000/mm3時，PEG-IFN應減量；粒細胞計數(shù)隆至500/mm3或血小板計數(shù)降至25000/mm3時，以及重度抑郁癥進展時應停用PEGIFN治療；（2）一旦粒細胞計數(shù)或血小板回升，可繼續(xù)應用PEG-IFN治療，但應減量；（3）如果血紅蛋白降至＜10g/dl，利巴韋林劑量應減至200mg/次；如血紅蛋白隆至＜8.5g/dl，應停用利巴韋林治療；（4）重型肝炎及嚴重敗血癥患者應停止治療。

十、根據(jù)病毒學應答情況調整治療的推薦意見

（1）不管感染的HCV為何種基因型，在治療12周時病毒下降水平低于2log10 IU/m l，或在治療24周時仍可檢測到HCV RNA（檢測靈敏度為 50IU/ml），應停止治療；（2）對于獲得快速病毒學應答或基線病毒學水平低（＜400，000～800，000 IU/ml）的患者，基因1、4型HCV感染患者治療24周，基因2或3型HCV感染者治療12～16周，可考慮停藥；如出現(xiàn)陰性預測因素，如進展期肝纖維化/肝硬化、代謝綜合征、胰島素抵抗、肝脂肪變性等，在獲得相同的療效時也不宜縮短療程。

十一、提高治療成功率措施的推薦意見

（1）堅持PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療方案以達到最佳SVR；（2）體質量可影響患者對PEG-IFN和利巴韋林的應答，對體質量超重的患者來說，治療前降低體質量可提高獲得SVR的可能性；（3）胰島素抵抗與治療失敗有關，對胰島素抵抗患者，胰島素增敏劑無助于提高SVR；（4）抗病毒治療期間應告誡患者戒酒；（5）對血紅蛋白低于10g/dl的患者可聯(lián)合重組紅細胞生成素以避免利巴韋林的減量或中斷；（6）尚無證據(jù)顯示治療過程中的粒細胞減少會引起頻發(fā)感染，亦無證據(jù)顯示聯(lián)用粒細胞集落刺激因子可以降低感染的發(fā)生率或提高SVR；（7）有過抑郁病史或有明顯抑郁癥狀的患者，在治療前應請精神科醫(yī)師會診，對于進展期抑郁癥患者，在抗病毒治療同時應進行抗抑郁治療，預防性抗抑郁治療可降低抗HCV治療過程中抑郁癥的發(fā)病率，但對SVR無影響。

十二、對治療后隨訪的推薦意見

（1）對獲得SVR的患者應在治療結束后48周和96周復查ALT和HCV RNA，如ALT復常，HCV RNA轉陰性可解除醫(yī)學隨訪；（2）對獲得SVR的肝硬化患者，除上述監(jiān)測隨訪外，還應每1～2年監(jiān)測食管胃底靜脈，每6個月超聲檢查和檢測AFP以監(jiān)測肝癌。

十三、對PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療未獲得SVR患者再治療的推薦意見

（1）對基因1型HCV感染患者，應用PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療失敗的患者不能再應用原方案治療，如果可能的話，可應用三種藥物聯(lián)合的“三聯(lián)療法”，即PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林和一種蛋白酶抑制劑；（2）先前對PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療無應答的患者如有緊急適應證，或有證據(jù)表明先前治療中PEG-IFNα或利巴韋林劑量不合適或患者依從性差，也可采用PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林再治療；（3）對非基因1型HCV感染者應用IFNα或其聯(lián)合利巴韋林治療失敗者，在短期內沒有其他有效方案者可選擇PEG-IFN治療；（4）不推薦應用小劑量的PEG-IFN進行維持治療。

十四、對重型肝病患者治療的推薦意見

（一）對代償期肝硬化患者的治療 只要無禁忌證，應進行治療以防止其病情進展；積極監(jiān)測不良反應，尤其應注意與門靜脈高壓癥和脾功能亢進癥相關的表現(xiàn)，生長因子類藥物有助于此類患者的治療；對肝硬化患者應規(guī)律監(jiān)測HCC，不必太在意SVR。

（二）對等待肝移植患者治療的推薦意見：（1）對等待肝移植的丙型肝炎患者，如果可行，應進行抗病毒治療，如能獲得SVR，可防止移植肝的再感染；（2）一旦列入肝移植名單，即應開始抗病毒治療，以期在肝移植前獲得SVR或清除HCV RNA；（3）因 HCC而行肝移植的患者，Child Pugh A 級者應進行抗病毒治療；（4）對Child Pugh B級肝硬化患者，其抗病毒治療應根據(jù)患者情況和治療中心的經(jīng)驗進行個體化選擇，優(yōu)先選擇對治療應答好的患者；如出現(xiàn)腹水，應給以氟哌酸類藥物預防感染；（5）對Child Pugh C級患者，鑒于出現(xiàn)致命并發(fā)癥的危險性高，不推薦進行現(xiàn)有方案的抗病毒治療；（6）可選擇PEG-IFN和利巴韋林從小劑量開始、緩慢加量的方案或二者全劑量的方案，后一方案在50%以上的患者可能都需要藥物減量或中斷治療。

（三）對肝移植后復發(fā)患者再治療的推薦意見

（1）對肝移植后HCV感染復發(fā)的患者，一旦慢性肝炎形成或經(jīng)組織學證實即應開始治療，移植后1年出現(xiàn)明顯肝纖維化或出現(xiàn)門靜脈高壓癥，提示疾病快速進展及移植物受損，應緊急抗病毒治療；（2）尚無證據(jù)顯示對達不到SVR的患者進行小劑量PEG-IFN治療有好處；（3）并無移植肝排斥反應的患者在啟用PEG-IFNα抗病毒治療后可能會出現(xiàn)排斥反應，在抗病毒治療過程中，無論何時出現(xiàn)肝功能減退的檢測結果時均應進行肝活組織檢查以指導治療。

十五、特殊人群的抗病毒治療

（一）對合并HIV感染者治療的推薦意見（1）對HCV的抗病毒治療與HCV單純感染者治療措施相同；（2）對HIV/HCV合并感染者應用的PEG-IFN-α的劑量與HCV單純感染者相同，但利巴韋林應按合并感染者體質量選擇；（3）對合并感染者的療程應更長，基因1型HCV感染者療程可能需要72周，基因2、3型HCV感染者療程可能需要48周。

（二）對合并HBV感染者治療的推薦意見（1）治療方案與單純HCV感染者相同，應用PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療；（2）對于治療過程中HBV復制水平變化不大者，在HCV清除過程中或以后，可應用核苷（酸）類似物針對HBV抗病毒治療。

（三）針對并存疾病治療的推薦意見：（1）對透析患者，應用PEG-IFN單藥治療是安全的，但聯(lián)合應用個體化劑量的利巴韋林治療則要對患者進行篩選；（2）終末期腎病進入腎移植名單的患者合并HCV感染，因其可能加重移植腎排斥反應，應進行抗病毒治療；（3）對規(guī)律飲酒的患者，應強烈要求其戒酒；（4）對正在吸毒者應與戒毒專家共同制訂個體化治療方案；（5）對正在吸毒的HCV感染者，與戒毒專家共同制訂方案，應用小劑量的PEG-IFN-α維持治療是安全的，與普通的HCV感染者相比，其SVR略有降低；（6）對具有血紅蛋白病的HCV感染患者，可采用聯(lián)合治療方案，但應密切監(jiān)測其血紅蛋白。

十六、對治療失敗和未獲持續(xù)應答患者隨訪的推薦意見

（1）對治療失敗和未獲得SVR的慢性丙型肝炎患者應定期隨訪；（2）對證實有肝硬化的患者應進行連續(xù)篩查。

十七、對急性丙型肝炎治療的推薦意見

（1）PEG-IFN單藥治療：PEG-IFNα-2a 180μg/周或聚乙二醇α-2b 1.5mg.kg-1.周-1，療程24周，90%以上患者可清除病毒；（2）治療失敗者應采用慢性丙型肝炎的標準治療方案再治療。

十八、聚乙二醇干擾素、利巴韋林和蛋白酶抑制劑“三聯(lián)治療”的推薦意見

（1）新型抗病毒藥物的應用應嚴格按其說明書進行；（2）當選用聚乙二醇干擾素、利巴韋林和蛋白酶抑制劑“三聯(lián)治療”方案時應考慮到其潛在的一些因素：可能很快出現(xiàn)耐藥，特別是前期應答不佳、治療依從性不佳、對常規(guī)劑量PEGIFN和利巴韋林不耐受者；應增加HCV RNA監(jiān)測的次數(shù)和頻率；進展期肝硬化患者對“三聯(lián)治療”應答不佳；嚴格執(zhí)行推薦的抗病毒藥物停藥原則和（或）治療方案；注意蛋白酶抑制劑相關的不良反應。

[1]EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER.EASL clinical practice guidelines:Management of hepatitis C virus infection[DB/OL].//http://www.easl.eu/_clinical-practiceguideline