加強(qiáng)高脂血癥脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床研究*

范建高 潘 勤

近30年來，肥胖呈全球化流行趨勢，幾乎所有國家成人平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）都在不斷增加，至2008年全球超重（BMI 25kg/m2）和肥胖（BMI 30kg/m2）成人分別達(dá)到14.6億和5.0億[1]。發(fā)達(dá)國家平均BMI和肥胖癥患病率始終高于發(fā)展中國家，目前全美國成人中超重占60%、肥胖占25%，并且兒童和青少年超重和肥胖問題日益嚴(yán)重[2]。肥胖癥現(xiàn)已成為影響全人類健康的重要因素，與高脂血癥、高血壓、2型糖尿病、心腦血管疾病和某些惡性腫瘤等密切相關(guān)[3]。事實(shí)上，脂肪毒性所累及的臟器不僅僅是肝臟，還包括心臟、大腦和腎臟。肥胖及其伴隨的胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂所導(dǎo)致的代謝應(yīng)激性肝損傷被稱為非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD），其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和肝硬化。NAFLD現(xiàn)為歐美等發(fā)達(dá)國家第一大肝病，其患病率（20%～40%）顯著高于發(fā)展中國家（10%～20%），肥胖癥患者NAFLD患病率高達(dá)60%～90%，NASH和肝硬化的患病率分別為20%～25%和2%～8%[4，5]。隨著肥胖和代謝綜合征的全球化流行趨勢以及人口的老齡化、病毒性肝炎的有效控制，NAFLD患者愈來愈多并終將成為終末期肝病的重要病因。此外，脂肪肝可與其他慢性肝病并存，并促進(jìn)慢性丙型肝炎、原發(fā)性血色病和酒精性肝病的進(jìn)展。脂肪沉積的肝臟對藥物與工業(yè)毒物、環(huán)境污染、缺血/缺氧的耐受性下降，易發(fā)生藥物性、中毒性和缺血性肝炎。無論是來自腦死亡的供體還是活體的肝臟，中重度大泡性脂肪肝作為供體，易發(fā)生原發(fā)性移植肝無功能，并且接受肝臟大手術(shù)的脂肪肝患者術(shù)后并發(fā)癥和病死率顯著增高。更為嚴(yán)重的是，NAFLD特別是NASH患者中2型糖尿病和惡性腫瘤發(fā)病率增高，并可能增加動脈硬化性心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。當(dāng)前，從臨床實(shí)踐角度來看，NAFLD和NASH的診治不再僅僅是臨床科研的好奇，而它們確實(shí)可以導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟和代謝并發(fā)癥[5,6]。

然而，與肥胖和NAFLD的流行趨勢不同的是，歐美等發(fā)達(dá)國家近年來普通成人收縮壓和血液總膽固醇水平顯著下降，心腦血管疾病相關(guān)殘疾和死亡亦得到很好的控制，而經(jīng)濟(jì)收入不高的發(fā)展中國家成人血壓、血脂與BMI同步增加，2型糖尿病和心腦血管疾病發(fā)病率不斷增高，在印度和中國，糖尿病的患病率已接近甚至超過美國[2，7-11]，提示肥胖癥、高脂血癥和NAFLD的脂毒性在不同國家和人種之間存在遺傳易感性。探討東西方肥胖癥、高脂血癥和NAFLD的危險(xiǎn)因素、臨床特征及其轉(zhuǎn)歸的異同是當(dāng)前研究的熱門話題。眾所周知，肥胖癥及其相關(guān)脂肪肝（NAFLD）分別是中性脂肪-甘油三酯在脂肪組織和肝臟過多蓄積狀態(tài)，并且與NAFLD密切相關(guān)的血脂紊亂主要是高甘油三酯血癥而非高膽固醇血癥[4，5]。與歐美人種不同的是，包括漢族人在內(nèi)的東方人種在相同BMI情況下有更多的體脂含量，東方人更不耐“胖”，成年后體重和腰圍輕度增加就可導(dǎo)致高脂血癥和脂肪肝，體重和腰圍正常的NAFLD相對較多，而中國漢人的血脂紊亂以甘油三酯增加為主[12，13]。隨著我國居民飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的變化，近10余年來無論是兒童還是成人超重/肥胖、高脂血癥和脂肪肝的患病率都是成倍地增加，高脂血癥和NAFLD患者愈來愈多，當(dāng)前肥胖癥及其相關(guān)的高脂血癥脂肪肝已成為我國愈來愈嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，對國人健康的危害并不亞于西方發(fā)達(dá)國家且將成為我國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)的巨大負(fù)擔(dān)[10，12，14]。鑒于肥胖癥群體巨大，而其危害健康通常由脂代謝紊亂和脂毒性介導(dǎo)，重點(diǎn)研究肥胖癥的高危群體（高脂血癥和NAFLD）的防治問題可以起到事半功倍之效。臨床上，無論是高脂血癥還是NAFLD都有其不同的表型，只有少數(shù)患者才會發(fā)生動脈粥樣硬化、脂肪性肝炎和糖尿病，不同的患者可能有不同的自然轉(zhuǎn)歸。為此，探討其疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素及其發(fā)病機(jī)制，以及阻止其可能的進(jìn)展趨勢，對于提高高脂血癥脂肪肝的診治水平和阻止疾病進(jìn)展至關(guān)重要。

高脂血癥和NAFLD的診治既是當(dāng)前基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)也是難點(diǎn)，許多機(jī)制問題亟待闡明。至今我國尚缺乏高脂血癥和NAFLD自然史及其影響因素長期隨訪的隊(duì)列研究資料，在高脂血癥和NAFLD發(fā)病機(jī)制的研究方面與國外尚有很大的差距，國際上亦無理想的可以取代肝活檢組織學(xué)檢查的無創(chuàng)傷性指標(biāo)，以早期發(fā)現(xiàn)NASH和進(jìn)展性肝纖維化。至今，在NAFLD/NASH的防治方面尚缺乏安全有效的措施和藥物。此外，中國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，慢性HBV感染合并高脂血癥脂肪肝患者愈來愈多，HBV感染與血脂紊亂和脂肪肝的關(guān)系以及高脂血癥和脂肪肝對慢性HBV感染者的自然轉(zhuǎn)歸和抗病毒治療應(yīng)答有無影響等問題至今國內(nèi)外鮮見文獻(xiàn)報(bào)道[15，16]。最近，國外有關(guān)肥胖、高脂血癥、脂肪肝及其與丙型肝炎病毒感染的關(guān)系的研究顯示，遺傳和環(huán)境因素等復(fù)雜的相互作用與高脂血癥脂肪肝的發(fā)病及其轉(zhuǎn)歸的地域和人種差異有關(guān)[4，5，17-19]。我國高脂血癥脂肪肝的發(fā)病機(jī)制、預(yù)后轉(zhuǎn)歸，以及診斷、預(yù)防和治療肯定有其特殊性，我們不能照搬國外的研究結(jié)果。為此，我國亟需加強(qiáng)高脂血癥和NAFLD的基礎(chǔ)和臨床研究，只有在國人脂代謝調(diào)控異常和疾病發(fā)生機(jī)理方面有所突破，只有同時(shí)探討與國人密切相關(guān)的慢性HBV感染患者的脂代謝問題，我們才有可能為國人高脂血癥脂肪肝及其嚴(yán)重類型的早期發(fā)現(xiàn)和有效防治方案的制定提供新策略，從而最大程度地減少我國脂代謝紊亂相關(guān)的2型糖尿病、心腦血管疾病和肝硬化的發(fā)病率及死亡率，并為其他發(fā)展中國家糖脂毒性相關(guān)疾病的防治提供參考依據(jù)。

[1]FINUCANE MM，STEVENS GA，COWAN MJ，et al.National,regional，and global trends in body-mass index since 1980:systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants[J].Lancet，2011，377（9765）:557-567.

[2]BIRO FM，WIEN M.Childhood obesity and adult morbidities[J].Am JClin Nutr，2010，91（5）:1499S-1505S.

[3]ANAND SS，YUSUF S.Stemming the global tsunami of cardiovascular disease[J].Lancet，2011，377（9765）:529-532.

[4]ANGULO P.Nonalcoholic fatty liver disease[J].N Engl JMed，2002，346:1221-1231.

[5]RATZIU V，BELLENTANI S，CORTEZ-PINTO H，et al.A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference[J].J Hepatol，2010，53:372-384.

[6]CAO HX，F(xiàn)AN JG.Fatty liver disease:a growing public health problem worldwide[J].J Dig Dis，2011，12（1）:1-2.

[7]FARZADFAR F，F(xiàn)INUCANE MM，DANAEI G，et al.National，regional，and global trends in serum total cholesterol since 1980:systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 321 country-years and 3·0 million participants[J].Lancet，2011，377（9765）:578-86.

[8]DANAEI G，F(xiàn)INUCANE MM，LIN JK，et al.National，regional，and global trends in systolic blood pressure since 1980:systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 786 country-years and 5·4 million participants[J].Lancet，2011，377（9765）:568-577.

[9]YANG W，LU J，WENG J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）:1090-1101.

[10]WU JY，DUAN XY，LI L，et al.Dyslipidemia in Shanghai，China[J].Prev Med，2010，51（5）:412-415.

[11]GU D，REYNOLDS K，WU X，et al.Prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in China[J].Lancet，2005，365（9468）:1398-1405.

[12]FAN JG，F(xiàn)ARRELL GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China[J].J Hepatol，2009，50（1）:204-210.

[13]FAN JG，SAIBARA T，CHITTURI S，et al.What are the risk factors and settings of nonalcoholic fatty liver disease in Asia-Pacific[J].J Gastroenterol Hepatol，2007，22:794-800.

[14]MA J，WANG Z，SONG Y，et al.BMI percentile curves for Chinese children aged 7-18 years，in comparison with the WHO and the US Centers for Disease Control and Prevention references[J].Public Health Nutr，2010，13（12）:1990-1996.

[15]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）:81-89.

[16]FAN JG，CHITTURI S.Hepatitis B and fatty liver:causal or coincidental[J].JGastroenterol Hepatol，2008，23（5）:679-81.

[17]ROMEO S，HUANG-DORAN I，BARONI MG，et al.Unravelling the pathogenesis of fatty liver disease:patatin-like phospholipase domain-containing 3 protein[J].Curr Opin Lipidol，2010，21（3）:247-252.

[18]CHALASANI N，GUO X，LOOMBA R，et al.Genome-wide association study identifies variants associated with histologic features of nonalcoholic fatty liver disease[J].Gastroenterology,2010，139（5）:1567-1576，1576.e1-6.

[19]ZHENG W，MCLERRAN DF，ROLLAND B，et al.Association between body-mass index and risk of death in more than 1 million Asians[J].N Engl JMed，2011，364（8）:719-729.