TOB/BTG家族的研究進(jìn)展

曹倪豪，陳明

(1．東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009;2．東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，江蘇南京 210009)

抑癌基因編碼蛋白的主要功能為抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并可影響腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移，抑癌基因發(fā)生基因突變或正常功能缺失將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［1-2］。近年來研究表明，TOB/BTG家族成員均為抑癌基因，且該家族與其他抑癌基因如p53等具有密切的聯(lián)系。作者就TOB/BTG家族的構(gòu)成、功能、與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 TOB/BTG家族的構(gòu)成

TOB/BTG家族目前已有超過20個(gè)家族成員，包括 BTGl、BTG2/PC3/TIS21、ANA/BTG3、TOB、TOB2 和PC3b等。己知該家族所有成員都具有抑制細(xì)胞增殖的功能，此外還可對細(xì)胞周期進(jìn)行負(fù)性調(diào)控。Matsuda等［3-4］綜合以往的研究結(jié)果認(rèn)為，盡管TOB/BTG家族中各成員具體功能有所不同，但它們具有以下共同的功能:調(diào)控細(xì)胞生長、促進(jìn)細(xì)胞分化成熟并可能與細(xì)胞DNA損傷修復(fù)有關(guān)。而其中最為突出的功能就是抑制細(xì)胞增殖，所以也有學(xué)者主張?jiān)摷易鍛?yīng)稱為抗增殖基因家族(APRO)。屬于人類TOB/BTG的家族成員共分6類。

BTG1最早是在B淋巴細(xì)胞性白血病中發(fā)現(xiàn)的［5］。PC3 是 Bradbuty等［6］在 PCI2(嗜鉻細(xì)胞瘤株)cDNA文庫中刪選出的可被神經(jīng)因子(NGF)特異性誘導(dǎo)的分泌性蛋白，具有抗增殖特性。TOB1是一個(gè)能和ErbB2酪氨酸蛋白激酶受體(receptor-type protein tyrosine kinase，RPTK)結(jié)合的分子。隨后，用不同的克隆方法相繼發(fā)現(xiàn)了這個(gè)家族的其它成員。

2 BTG結(jié)構(gòu)域的作用

TOB/BTG家族成員以蛋白分子氨基端一段較特異的BTG結(jié)構(gòu)域?yàn)楣餐卣?，他們的N端有104～106個(gè)具有高度同源性的氨基酸，這個(gè)同源區(qū)域包括兩個(gè)高度保守的同源區(qū)A盒和B盒，A盒具有抑制細(xì)胞增殖作用，B盒具有和靶分子結(jié)合的功能。

BTG結(jié)構(gòu)域是TOB/BTG家族發(fā)揮作用的主要作用位點(diǎn)。例如:同源盒(homebox，HOX)是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化中起重要作用，BTG1和BTG2通過BTG結(jié)構(gòu)域中特異性的N端作用于Hoxb9，形成更加牢固的 Hoxb9-DNA復(fù)合體，增強(qiáng)Hoxb9的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而可影響胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化和細(xì)胞癌變等［7］。E2FI對細(xì)胞周期正常進(jìn)入S區(qū)起重要作用，BTG3通過BTG結(jié)構(gòu)域中的A盒及特異性N端作用于E2FI，能抑制E2FI-DPI轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)入S期，抑制細(xì)胞增殖［8］。BTG1能夠刺激一些成纖維細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子活性，機(jī)制是BTG結(jié)構(gòu)域中的C端與細(xì)胞核受體TRa和肌源性因子MyoD發(fā)生相互作用［9］。

3 抑制細(xì)胞增殖

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TOB/BTG家族具有抑制細(xì)胞增殖的功能。TOB/BTG的絕大多數(shù)成員通過作用于細(xì)胞周期基因(CDc)來調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制細(xì)胞增殖。例如:有研究發(fā)現(xiàn)，BTG2在乳腺癌中的表達(dá)與細(xì)胞周期素D1(cyclin D1)呈顯著的負(fù)相關(guān)，高表達(dá)BTG2可抑制周期素 D1轉(zhuǎn)錄，阻礙D1/CDK4復(fù)合物對Rb的磷酸化滅活，從而阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，表明BTG2可通過Rb依賴性途徑來發(fā)揮作用［10］。Rouault等［11］發(fā)現(xiàn)在NIH3T3細(xì)胞中，PC3通過相同的途徑抑制細(xì)胞增殖。Ryu等［12］則發(fā)現(xiàn) BTG2/PC3/TIS21通過阻止細(xì)胞周期素B1和Cdc2的結(jié)合，抑制Cdc2激酶活性，導(dǎo)致G2期的停滯，由此可以看出PC3也可通過非Rb途徑發(fā)揮作用。Ikematsu等［13］發(fā)現(xiàn)，在人胚腎293細(xì)胞株中，BTG2通過降低細(xì)胞周期素E蛋白水平來阻止細(xì)胞從G1到S期的過渡。Canzoniere等［14］在小腦神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)，PC3/BTG2通過抑制細(xì)胞周期素D1和促進(jìn)Math1轉(zhuǎn)錄因子活性的雙重途徑來共同調(diào)節(jié)G1期停滯。在肝臟細(xì)胞的再生過程中發(fā)現(xiàn)，TOB1通過CAF-1和細(xì)胞周期素D1來調(diào)控細(xì)胞增殖［15］。

其他研究還發(fā)現(xiàn)存在其他幾種可能的機(jī)制:Maekawa等［16-17］發(fā)現(xiàn)Tobl的表達(dá)是MAPK通路下游的重要效應(yīng)分子，在絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)容易被磷酸化而失活，通過Ras/MAPK通路間的聯(lián)系，對抗增殖活性進(jìn)行調(diào)控。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，增加Tobl蛋白表達(dá)水平能夠引起細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞增殖。BTGl蛋白通過與分解代謝產(chǎn)物阻遏蛋白-聯(lián)合因子1［carbon catabolite repressor protein(CCR4)-associative factor 1，CAF-1］、同源結(jié)構(gòu)域蛋白(a homeodomain-containing protein，HoXb9)、蛋白質(zhì)精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶1(protein arginine methyltransferase 1，PRMT1)等結(jié)合，共同調(diào)節(jié)自身的轉(zhuǎn)錄活性和血管增殖［18-19］，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。BTG2/PC3/TIS21也可結(jié)合并激活PRMT1，活化的PRMT1與干擾素的α受體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞增殖［20］。

研究還發(fā)現(xiàn)，TOB/BTG成員具有調(diào)節(jié)mRNA脫腺苷化作用:除了BTG4以外，所有的TOB/BTG蛋白都能與Ccr4-Not復(fù)合物的核心蛋白CNOT7、CNOT8相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)mRNA的poly(A)長度，直接影響mRNA代謝的多個(gè)過程，參與mRNA的降解以終止翻譯過程等［21-22］。

4 參與細(xì)胞凋亡

有研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2在乳腺癌中過度表達(dá)，合成反義Bcl-2可有效阻止其表達(dá)，轉(zhuǎn)染外源BTG1可增強(qiáng)反義 Bcl-2 誘導(dǎo)的腫瘤癌細(xì)胞凋亡［23］。Hong等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在U937細(xì)胞中，TIS21穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞株的凋亡比例顯著高于對照組，TIS21可能通過抑制B1-Cdc2復(fù)合物的形成來抑制Cdc2的活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在PC12細(xì)胞模型，PC3的過度表達(dá)能夠抑制細(xì)胞凋亡，敲除pc3基因的細(xì)胞則容易發(fā)生凋亡，由此可知PC3可能具有抗凋亡作用，作用機(jī)制主要是降低了周期素D1的水平而阻止了Rb失活，使細(xì)胞再次進(jìn)入增殖周期［25］。另外，Corjay 等［26］在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)BTGl的過表達(dá)能誘導(dǎo)NIH/3T3細(xì)胞凋亡。BTG1還參與LPS和IFN-γ通過JAK/STAT1通路誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［27］。

5 與P53的關(guān)系

p53是目前研究最廣泛深入的抑癌基因之一，在細(xì)胞受到損害導(dǎo)致DNA斷裂時(shí)，P53蛋白可使細(xì)胞分裂停滯在G1/S期，如損傷不能修復(fù)，p53基因則啟動(dòng)細(xì)胞的程序性死亡過程引發(fā)細(xì)胞凋亡，一旦p53基因缺失或失活，將導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，從而引發(fā)癌癥［28］。通過對p53下游調(diào)節(jié)基因的系統(tǒng)性篩查發(fā)現(xiàn)，BTG2通過Ras信號傳導(dǎo)途徑控制P53對腫瘤細(xì)胞的抗增殖作用，發(fā)揮抑癌作用［29］。

btg2和btg3是與P53的轉(zhuǎn)錄直接相關(guān)的靶基因，抑制腫瘤的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TOB1作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，在P53信號傳導(dǎo)途徑的基因轉(zhuǎn)錄中起著重要的作用，參與調(diào)控細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)。在結(jié)腸癌中，P53調(diào)節(jié)的miRNA(miR-34b和 miR-34c)參與DNA的高甲基化，影響B(tài)TG4的表達(dá)［30］。

研究前列腺癌細(xì)胞系LNCaP在雄激素受體(AR)被AR特異性阻斷劑氟他胺阻斷后的細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，BTG1和CDKN1A表達(dá)水平較高，變化較明顯，而AR阻斷前后P53表達(dá)沒有顯著變化，說明LNCaP細(xì)胞在其胞內(nèi)AR被阻斷后引發(fā)的細(xì)胞周期變化，是通過與P53無關(guān)的途徑發(fā)生的［31］。

6 與腫瘤的關(guān)系

TOB/BTG家族成員具有抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及參與細(xì)胞凋亡的作用，多項(xiàng)研究證實(shí)他們是一種抑癌基因。Lim［32］通過研究小鼠和人類的正常及腫瘤細(xì)胞中的BTG2蛋白發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正常無致瘤性的細(xì)胞通過一些刺激手段轉(zhuǎn)化為永生化的腫瘤細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的BTG2蛋白表達(dá)水平顯著下降，表明在細(xì)胞惡變過程中存在btg2基因的表達(dá)被逐漸抑制的情況，提示該基因有抑癌作用。而當(dāng)提高腎癌細(xì)胞系293細(xì)胞(其缺乏Rb，P53和Clycin D1功能)中的btg2基因表達(dá)，可明顯抑制細(xì)胞生長，也提示了該基因的抑癌作用。

在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，缺乏TOB1的老鼠更容易患肝臟、肺、淋巴結(jié)的腫瘤［33］;缺乏BTG3的老鼠發(fā)生肺癌的可能性顯著增加［34］。此外，在多種人類腫瘤細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)TOBl蛋白表達(dá)水平的下調(diào)［35］。如在肺癌和甲狀腺癌患者中，經(jīng)常能發(fā)現(xiàn)這些患者中TOB1的表達(dá)缺乏［36］。Sean等［37］發(fā)現(xiàn)在正常乳腺上皮細(xì)胞能正常表達(dá)TOB，在乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中TOB明顯缺乏;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TOB通過多種途徑抑制腫瘤發(fā)生，其中的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制就是TOB作為ploy A的結(jié)合蛋白，調(diào)控細(xì)胞質(zhì)中mRNA的凋亡達(dá)到抑癌作用［38］。另外，在前列腺癌、腎透明細(xì)胞癌和乳腺癌中，能夠觀察到BTG2的表達(dá)缺乏或低下［39-41］。在腎癌患者中，觀察到BTG3蛋白的表達(dá)減少，機(jī)制可能是BTG3 基因發(fā)生甲基化［42］。

有意思的是，最早在B淋巴細(xì)胞性白血病中發(fā)現(xiàn)的BTGl，近期研究發(fā)現(xiàn)在急性粒細(xì)胞白血病的發(fā)作期不能檢測到BTG1的表達(dá)，而在緩解期或者健康人群中可檢測到BTG1的表達(dá)，表明其可能在將來作為判斷急性粒細(xì)胞白血病緩解的一個(gè)指標(biāo)［43］。

因?yàn)門OB/BTG家族具有腫瘤抑制因子的作用，已經(jīng)有研究將外源性的TOB/BTG應(yīng)用于腫瘤的治療。例如:裸鼠通過腹腔注射使得TOB1高表達(dá)能夠阻止胰腺癌的發(fā)生［44］;利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使得老鼠模型表達(dá) BTG2，能夠阻止腦腫瘤的發(fā)生［45］;張林等［46］研究發(fā)現(xiàn)，在將btg2基因?qū)胛赶侔┘?xì)胞株MKN45后，BTG2穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞株的生長和增值速度顯著低于轉(zhuǎn)染空載體及空白對照細(xì)胞，提示BTG2可能有抑制細(xì)胞生長和增值的作用。用流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)，BTG2穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株的G0～G1期細(xì)胞比例顯著高于對照細(xì)胞，而S期細(xì)胞比例低于對照，提示BTG2的表達(dá)增高可使細(xì)胞處于非分裂期的比例顯著提高，從而抑制細(xì)胞生長。

在腫瘤治療過程中，選擇性增加促凋亡基因的活性，不僅可以加強(qiáng)化療藥或放療的效果，還可以減少其毒副作用。因此，選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡同時(shí)減少健康組織的凋亡是目前腫瘤治療研究的一個(gè)熱點(diǎn)。此外，目前認(rèn)為，臨床耐藥也與凋亡有關(guān)，誘導(dǎo)凋亡可能克服耐藥。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將外源性TOB1轉(zhuǎn)染乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231后，其對離子輻射的敏感性增強(qiáng)，且凋亡相關(guān)蛋白Bax蛋白表達(dá)水平增加［47］。隨著對TOB/BTG家族更多研究的進(jìn)行，可能為腫瘤的治療提供新的思路。

7 結(jié) 論

綜上所述，TOB/BTG家族具有抗細(xì)胞增殖特性，參與細(xì)胞的分化、生長、凋亡，在多種信號傳導(dǎo)通路中起著重要作用，對腫瘤細(xì)胞有抑制作用，將來可能對腫瘤的診斷和治療帶來新的思路。但是，仍然有很多問題需要解決，例如:TOB/BTG家族不同成員間是否有協(xié)同作用?與一些凋亡相關(guān)分子之間的具體機(jī)制究竟如何?mRNA的脫腺苷化與其抗增殖活性之間相互作用的具體機(jī)制是什么?聯(lián)合治療作用于人體后的效果如何?這些問題都有待進(jìn)一步的深入研究。

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