P－選擇素／P－選擇素糖蛋白配體－1與骨髓祖細胞胸腺歸巢

張 琳，郝選明，鄧樹勛，肖 鵬

（華南師范大學(xué)a.生命科學(xué)學(xué)院，b.體育科學(xué)學(xué)院，廣州 510631）

P－選擇素／P－選擇素糖蛋白配體－1與骨髓祖細胞胸腺歸巢

張 琳a，郝選明b，鄧樹勛b，肖 鵬a

（華南師范大學(xué)a.生命科學(xué)學(xué)院，b.體育科學(xué)學(xué)院，廣州 510631）

骨髓衍生的祖細胞歸巢入胸腺是T細胞發(fā)育必需的過程，因為胸腺不包含具有自我更新能力的造血干細胞，它需要從血液中添補祖細胞，此過程依賴多級細胞粘附分子和趨化因子的銜接.細胞粘附分子選擇素和它的配體PSGL－1在淋巴樣祖細胞歸巢入胸腺的過程中發(fā)揮重要作用.綜述了選擇素／配體PSGL－1的生物學(xué)特征及其相互作用對骨髓祖細胞胸腺歸巢及胸腺－骨髓反饋環(huán)的影響和作用機制.

P－選擇素／P－選擇素糖蛋白配體－1；骨髓；祖細胞歸巢；胸腺

T細胞在胸腺發(fā)育中有著重要作用，然而胸腺不含有長期自我更新的祖細胞，但是T細胞增殖必須依靠骨髓造血祖細胞，因此，祖細胞只有通過血流周期性地輸入到胸腺來維持［1，2］.目前對祖細胞進入胸腺的分子基礎(chǔ)的理解還不充分.這一過程可能類似于成熟白細胞的歸巢，它包括選擇素介導(dǎo)對脈管內(nèi)皮的弱粘附，伴隨趨化因子信號，通過整合素的強粘附以及血細胞滲出等［3，4］.一些粘附分子如淋巴細胞功能相關(guān)抗原1，α4β1，α5β1，胸腺細胞標志CD44等在胸腺細胞發(fā)育的遷移中是必需的化合物［5，6］.P－選擇素（P－selectin）是細胞黏附分子選擇素家族的重要成員，P－選擇素介導(dǎo)的細胞粘附是機體正常防御和生理止血得以存在和維持的重要基礎(chǔ).近年的研究表明，P－選擇素及其配體與骨髓祖細胞胸腺歸巢的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).

1 P－選擇素的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特性

選擇素（Selectin）屬于細胞粘附分子（Cell adhesion molecule，CAM）家族，介導(dǎo)血循環(huán)細胞與細胞之間和細胞與血管內(nèi)皮之間的粘連反應(yīng).Selectin包括3種亞類分子：L－selectin、E－selectin和P－selectin，它們主要在活化的白細胞、血小板和內(nèi)皮細胞上表達，介導(dǎo)白細胞與血小板、白細胞與內(nèi)皮細胞和血小板與內(nèi)皮細胞之間的粘連反應(yīng).

P－selectin亦稱 GMI－140，CD62P或血小板活化依賴顆粒表面膜蛋白（PADCEM）.P－selectin最早發(fā)現(xiàn)在活化的血小板上［7］，后來發(fā)現(xiàn)其亦可在活化的內(nèi)皮細胞合成中表達［8］.P－selectin存在于血小板的α顆粒和內(nèi)皮細胞棒管狀 Weibel－Palade小體內(nèi)，在凝血酶、組胺、補體C5b9等刺激下，α顆粒和棒狀小體膜迅速與細胞膜融合而在細胞膜上表達［9］.P－selectin是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，相對分子質(zhì)量為1.4×105，由789個氨基酸殘基組成，分為5個結(jié)構(gòu)域：N端的C型凝集素結(jié)構(gòu)域（是主要識別和結(jié)合配體的位點），表皮生長因子結(jié)構(gòu)域，9個補體調(diào)節(jié)蛋白重復(fù)序列，C端的跨膜結(jié)構(gòu)域，胞漿短尾結(jié)構(gòu)域等.人的P－selectin基因定位于1q21—24.膜上P－selectin主要以寡聚體及二聚體形式存在.P－selectin分2種類型：一種為可溶性P－selectin，不含跨膜區(qū)域，呈現(xiàn)為一種血漿可溶解狀態(tài)；另一種為跨膜P－selectin.跨膜P－selectin表達于血小板和內(nèi)皮細胞上，與中性粒細胞、單核細胞上的抗原結(jié)合，介導(dǎo)白細胞在內(nèi)皮上粘附、滾動、聚集及活化并釋放炎癥遞質(zhì)，參與炎癥過程；它還參與了淋巴細胞的再循環(huán)，促進淋巴細胞歸巢.可溶性P－selectin可以競爭性抑制白細胞表面的受體與跨膜P－selectin結(jié)合，從而阻止白細胞粘附、活化，是機體重要的反饋機制.可溶性P－selectin反映了內(nèi)皮細胞和血小板P－selectin的表達，可作為P－selectin上調(diào)／下調(diào)的標志.由于跨膜P－selectin表達的時間僅數(shù)分鐘甚至數(shù)秒，因而常常通過測定血漿可溶性P－selectin的濃度來判斷P－selectin的表達.

靜止的內(nèi)皮細胞不表達或低水平表達P－選擇素，當(dāng)其受到凝血酶、組胺、腫瘤壞死因子等激活后，靜息的血小板和內(nèi)皮細胞很少表達P－選擇素，在凝血酶、組胺、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、白 介 素－1β（interferon－1β，IL－1β）、脂多糖（lipopolysacchride，LPS）、氧自由基、補體C5a、高血糖等刺激下，發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，顆粒膜與細胞膜迅速融合，可使已儲存的P－選擇素于數(shù)分鐘內(nèi)在細胞表面表達［10］，從而介導(dǎo)白細胞的俘獲，并順血流方向沿內(nèi)皮細胞表面向損傷部位滾動，這是白細胞牢固黏附和移行外滲的最初亦是最關(guān)鍵的階段.

2 P－選擇素的配體

P－選擇素有多種配體，包括P－選擇素糖蛋白配體－1（P－selectin glycoprotein ligand 1，PSGL－1 或CD162），LewisX抗原，sialyl－Lew－X，硫酸糖脂和腦硫脂等［11］.P－選擇素分子識別的配體都是一些寡糖基團，它們可以存在于多種糖蛋白或糖脂分子上，主要分布于多種細胞表面，具Ca2＋依賴性，介導(dǎo)白細胞和內(nèi)皮細胞、血小板粘附反應(yīng)及在血管內(nèi)皮上的滾動.

PSGL－1是一種Ⅰ型膜結(jié)構(gòu)蛋白，由2個相同的粘蛋白樣亞基通過二硫鍵構(gòu)成，相對分子質(zhì)量為2.40×105.PSGL－1屬于唾液酸粘蛋白家族，在大多數(shù)T淋巴細胞、外周單核細胞以及中性粒細胞上表達［12］.構(gòu)效研究表明，P－選擇素和PSGL－1的高親和力結(jié)合與 PSGL－1結(jié)構(gòu)中SLex（Sialyl Lewisx）O－鏈接型聚糖及硫酸化酪氨酸（包括 Tyr7，Tyr10的硫酸化）的存在密切相關(guān).P－選擇素和PSGL－1的相互作用可以介導(dǎo)白細胞在活化內(nèi)皮細胞上的滾動及活化血小板在白細胞周圍的異型聚集（heterotypic aggregation）［13］.

研究表明，PSGL－1能完成P－選擇素所有的生理學(xué)意義上的功能，因此PSGL－1是目前發(fā)現(xiàn)的最具特征的P－選擇素配體.PSGL－1的單克隆抗體PL－1能完成阻斷由P－選擇素介導(dǎo)的人類中性粒細胞的滾動［14］，它也是P－選擇素刺激T細胞的主要配體［15］.體內(nèi)和體外實驗都表明，雖然PSGL－1結(jié)構(gòu)中的SLex在細胞表面的表達不到1%，但它與P－選擇素的結(jié)合對于中性粒細胞和淋巴細胞的發(fā)展是必需的［16］.

3 P－選擇素／PSGL－1對骨髓祖T細胞胸腺歸巢的作用

P－選擇素在胸腺內(nèi)皮組織和骨髓的淋巴祖細胞中表達，是淋巴樣祖細胞歸巢入胸腺必需的化合物.血管內(nèi)多級粘附級聯(lián)的基本活動首先是借助于毛細血管后微靜脈圈合和滾動快速流動的粒細胞.這一步驟最重要的粘附分子是選擇素和它們的糖蛋白配體.聯(lián)體結(jié)合、競爭性胸腺重建和短期歸巢分析都表明，P－選擇素和它的配體PSGL－1是胸腺歸巢過程的主要功能性組成部分.與野生型小鼠相比，實驗中胸腺缺乏PSGL－1會導(dǎo)致含有較少的早期胸腺祖細胞和增加前胸腺細胞的空位（empty niches），而且，定居胸腺祖細胞的數(shù)量控制胸腺表達P－選擇素，這提示P－選擇素表達的調(diào)節(jié)由胸腺“位置占有傳感器”（niche occupancy sensor）進行，而這可能是祖細胞直接進入胸腺的常規(guī)途徑［17］.

為確定這些分子的作用，Scimone M L，等［18］用中和單克隆抗體完成了短期過繼性轉(zhuǎn)移實驗.結(jié)果表明，單克隆抗體能夠阻斷E－或L－選擇素但不影響CLP－2歸巢入胸腺，但抗P－選擇素使從胸腺中回收的hCD25＋細胞減少了67%±3%.結(jié)合抑制所有3種選擇素沒有進一步的影響這一現(xiàn)象，提示P－選擇素是胸腺中完成這個過程唯一的選擇素.Scimone M L，等［18］還比較了來自 PSGL－1－／－和WT小鼠的lin－BM細胞的胸腺趨向性.發(fā)現(xiàn)WT小鼠的lin－BM細胞歸巢向胸腺比PSGL－1－／－細胞高2.6±0.6倍.這些結(jié)果與上述報導(dǎo)結(jié)果一致，確立了P－selectin／PSGL－1通路在淋巴樣祖細胞向胸腺歸巢中的作用.

4 胸腺對骨髓祖T細胞胸腺歸巢的反饋與P－選擇素的表達

如前所述，由于胸腺不包含長期自我更新的祖細胞，為維持T細胞在胸腺的發(fā)育和增殖，骨髓造血祖細胞必須依靠血液流動歸巢入胸腺，但是目前還不清楚骨髓祖T細胞的歸巢及胸腺細胞的再增殖過程是連續(xù)的或者是間斷的.Foss D L，等［19］應(yīng)用2種方法證實了如下結(jié)果：即前胸腺細胞在成體中的輸入是一個門控的、不連續(xù)的現(xiàn)象.首先，用未照射的Ly 5同類系小鼠，通過定量的胸腺內(nèi)注射和靜脈注射的骨髓過繼性移植分析，對胸腺嵌合現(xiàn)象年齡依賴的接納能力進行研究.其次，通過聯(lián)體生活小鼠的同步分離來研究血液來源的胸腺祖細胞的輸入動力學(xué).結(jié)果顯示，在胸腺內(nèi)注射BM細胞后，大于60%的3～18周齡的小鼠發(fā)生了胸腺嵌合現(xiàn)象，而且嵌合現(xiàn)象的水平（范圍：5%～90%供者來源的細胞）呈周期性的變化（周期：3～5周）.而靜脈內(nèi)注射受者成為嵌合體的只有11%～14%，而且嵌合現(xiàn)象的發(fā)生也是間歇性的（感應(yīng)周期大約為1周；不應(yīng)期大約為3周）.對于靜脈注射的小鼠，嵌合現(xiàn)象在胸腺兩頁中同時發(fā)生；只有大多數(shù)胸腺祖細胞在胸腺內(nèi)位置排空后閘門才打開；接下來的胸腺細胞產(chǎn)生波發(fā)生在兩門控間歇期.

在Foss D L等證實了成年小鼠前胸腺細胞的輸入胸腺是門控的、間歇的、胸腺細胞的產(chǎn)生過程也是不連續(xù)的、有波動的（雖然有重疊）之后，Donskoy E，等［20］進一步證實了成體小鼠胸腺門控輸入與骨髓動員周期是協(xié)調(diào)一致的.實驗在正常的、未放射的和聯(lián)體生活的小鼠中進行研究，在兩種正常狀態(tài)和再生的骨髓中，胸腺祖細胞的蓄積是周期性的（3－5周），接下來釋放到血液中大約是1周，而且是在胸腺內(nèi)門控開放之前.這個結(jié)果表明，周期性的供者來源的胸腺細胞前體能在內(nèi)源性前胸腺細胞動員之前，暫時地（大約1周）在骨髓建立高水平的嵌合現(xiàn)象，由此推斷可能是占據(jù)己經(jīng)排空的胸腺微環(huán)境中的位置.因此，他們推斷在胸腺和骨髓之間可能有一個反饋環(huán)的存在，即：胸腺－骨髓反饋環(huán)（thymus－bone marrow feedback loop）.在這個反饋環(huán)中，每個胸腺的感應(yīng)期由可擴散的細胞因子在胸腺產(chǎn)生和／或骨髓前胸腺細胞釋放的原始環(huán)節(jié)進行調(diào)節(jié).Goldschneider I［21］也認為，胸腺祖細胞從骨髓中遷入是一個周期性的過程，與胸腺接納能力（開閘）的暫時周期性相一致，而且這些事件與胸腺－骨髓反饋環(huán)一致.在這個環(huán)中，三陰性（CD3－CD4－CD8－）胸腺細胞發(fā)育的波動性與在胸腺皮質(zhì)分層區(qū)域中的基質(zhì)細胞相互作用，從而誘導(dǎo)可擴散的細胞因子調(diào)節(jié)胸腺細胞的產(chǎn)生、遷移和募集胸腺祖細胞.

Gossens K，等［22］進一步研究表明，胸腺祖T細胞（Thymic T cell progenitor，TCP）輸入的周期性與門控依賴于P－選擇素及配體在TCP上的表達.胸腺內(nèi)TCP位置的占據(jù)被認為是調(diào)節(jié)TCP輸入起負性調(diào)節(jié)作用，而這是胸腺內(nèi)環(huán)境對祖T細胞歸巢的負反饋機制之一.研究表明，P－選擇素在胸腺上是周期性表達的，是保持胸腺門控機制的重要組成部分.胸腺TCP接納能力（receptivity）的周期性和最早期的胸腺內(nèi)TCP池的容量依賴于功能性的P－選擇素配體在TCP上的出現(xiàn).而且，周期性血淋巴細胞的數(shù)量直接影響胸腺P－選擇素表達和TCP接納能力.Cyster J G［23］也認為，胸腺前體細胞在胸腺歸巢的需要量與P－選擇素有關(guān).當(dāng)已有祖T細胞移走時，對骨髓祖細胞的歸巢是有利的.胸腺中祖T細胞位置空缺與胸腺P－選擇素的表達呈正相關(guān).影響胸腺P－選擇素表達的機制還不明確，對1－磷酸－鞘氨醇（sphingosine－1－phosphate，S1P）的研究發(fā)現(xiàn)，S1P作為一個反饋信號，具有能介導(dǎo)外周淋巴池對胸腺TCP接納能力的作用.因此胸腺TCP輸入受輸入早期胸腺空位占有率（niche occupancy）和外周淋巴池的雙重控制，而這一控制過程是通過S1P介導(dǎo)的.這就提供了S1P介導(dǎo)從反饋外周到胸腺P－選擇素表達的證據(jù).

但Gui J，等［24］提出了不同的研究結(jié)果，它們認為，衰老與所有T細胞亞群數(shù)量減少相關(guān)聯(lián)，包括早期祖T細胞.然而，還不清楚是否是由于募集的淋巴樣血祖細胞（lymphohematopoietic progenitor cells，LPCs）不足而導(dǎo)致胸腺的衰老，或者是由于T細胞在胸腺中的發(fā)育異常所致.他們發(fā)現(xiàn)，來自幼年小鼠的LPCs的募集與老年小鼠的LPCs的募集數(shù)量沒有任何差異.然而，將來自幼年小鼠的胸腺基質(zhì)細胞（thymic stromal cells，TSCs）表達相似水平的P－選擇素，補充到老年小鼠的胸腺時，老年小鼠胸腺細胞的數(shù)量兩周后明顯地減少，表明在老齡胸腺中T細胞發(fā)育或增殖存在缺陷.他們還發(fā)現(xiàn)來自老年和幼年小鼠的LPCs在胎兒胸腺移植中，有相似的定居胎兒胸腺的能力.與幼年小鼠相比，老年小鼠的胸腺上皮（hymic epithelial cells，TECs）細胞增殖能力較低，而凋亡率上升.而且用抗體進行免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)老年小鼠的皮質(zhì)和髓質(zhì)TECs呈現(xiàn)出衰老胸腺基質(zhì)的特征：結(jié)構(gòu)紊亂，與青年小鼠相比，髓質(zhì)的細胞構(gòu)成減少，髓質(zhì)微環(huán)境中凋亡的胸腺細胞亞群增加.他們推斷，衰老并沒有損傷胸腺LPCs的募集，但胸腺上皮結(jié)構(gòu)的異常，特別是髓質(zhì)TEC功能的紊亂可能是由于LPCs的胸腺發(fā)育提供支持不足造成的.

5 問題與展望

如上所述，P－選擇素和它的配體PSGL－1對淋巴樣祖細胞歸巢入胸腺是必需的，并在其間發(fā)揮重要的作用.骨髓祖T細胞胸腺歸巢與否直接影響到T細胞的發(fā)生、發(fā)育、增殖及其分化，從而對細胞免疫乃至整個免疫系統(tǒng)將會產(chǎn)生深遠的影響.因此，從骨髓祖細胞胸腺歸巢探討T細胞的發(fā)育規(guī)律及其調(diào)控因素可以從源頭上解釋免疫抑制的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及其調(diào)控因素，從而為提高機體免疫能力提供新的思路和方法.那么，在機體內(nèi)外環(huán)境改變等應(yīng)激情況，如運動，特別是大強度運動形成機體免疫抑制的過程中，是否造成對祖T細胞胸腺歸巢規(guī)律的改變，骨髓—胸腺反饋環(huán)的變化規(guī)律又如何？其中包括哪些調(diào)控機制，哪種／哪些因素起主要作用？P－選擇素／PSGL－1在其中是否發(fā)揮作用，其作用程度如何，與哪些因素的關(guān)聯(lián)最為密切等問題仍待求解.另外，眾所周知，P－選擇素及其配體參與炎癥、凝血反應(yīng)等，廣泛作用于多種生理病理的發(fā)生發(fā)展過程中，那么，P－選擇素的這種生理病理作用與其影響祖T細胞歸巢之間的效應(yīng)對整個生命體的機能產(chǎn)生影響的關(guān)系何在？不同運動的形式、運動的強度以及運動的類型是否影響這種關(guān)系，其調(diào)節(jié)機制如何等等都是在今后研究中值得關(guān)注的問題.

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P－selectin／PSGL－1and homing of bone marrow－derived progenitors to thymus

ZHANGLina，HAOXuanmingb，DENGShuxunb，XIAOPenga
（a.College of Life Science，b.School of Sports Science，South China Normal University，Guangzhou 510631，China）

Homing of bone marrow（BM）－derived progenitors to the thymus is essential for T cell development，because the thymus does not contain hematopoietic stem cells（HSC）with unlimited self－renewing capacity，it needs to recruit progenitors from the blood.The process is considered to depend on the multistep engagement of adhesion molecules and chemoattractants.This cascade involves selectin and its ligand interactions，signaling of chemokine through its receptor，and activation－induced binding of the integrins to their respective ligands.P－selectin／PSGL－1 play a significant role.The biological characterization of P－selectin／PSGL－1and the effects on homing of bone marrow－derived progenitors to the thymus and thymus－bone marrow feedback loop of P－selectin／PSGL－1interaction are summarized.

P－selectin／PSGL－1；bone marrow；progenitor cell homing；thymus

R392.1

A

1671－1114（2011）02－0077－05

2010－10－16

廣東省自然科學(xué)基金資助項目（9151063101000059）

張 琳（1971—），女，在站博士后，主要研究方向為運動免疫學(xué).

郝選明（1954—），男，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要研究方向為運動免疫學(xué).

（責(zé)任編校 紀翠榮

）