耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的研究進(jìn)展

馬春花

1 感染現(xiàn)狀

自1961年英國首次報(bào)道MRSA后，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用和濫用，此后出現(xiàn)了大量不同克隆的MRSA菌株，Grundmann等［1］報(bào)道MRSA正在全世界快速蔓延，可能有多達(dá)5300萬人攜帶致命性MRSA，MRSA的流行特點(diǎn)也正在發(fā)生變化，成為醫(yī)院感染和社區(qū)獲得性感染的重要致病菌，美國醫(yī)院感染8%由MRSA引起。20世紀(jì)90年代初，英國有2%的金黃色葡萄球菌菌血癥是由MRSA引起的，現(xiàn)已達(dá)45%，成為MRSA血液感染率最高的歐洲國家之一［2］。值得注意的是，在瑞士、丹麥、芬蘭等國家MRSA的感染率極低，這與這些國家醫(yī)院感染控制措施實(shí)行較早而且得力有很大關(guān)系［3］。我國多個(gè)醫(yī)院監(jiān)測的結(jié)果［4-7］顯示目前MRSA的臨床分離率也一直呈上升趨勢，檢出率52% ～68%，有的高達(dá)84.4%。MRSA常定植在鼻前庭、喉部及直腸，而醫(yī)源性感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，特別常見于老年人和危重患者，主要涉及肺炎、皮膚或軟組織感染、血流感染及骨感染，它的傳播幾乎是通過直接或間接與MRSA感染患者接觸所致。孫曉霞等［8］調(diào)查結(jié)果顯示住ICU≥2 d，聯(lián)合使用抗生素，侵襲性操作(氣管插管、氣管切開、深靜脈植入)，住院≥20 d，年齡≥60歲等成為MRSA的危險(xiǎn)因素。另外吸氧吸痰、測肛溫等操作可成為MRSA菌株擴(kuò)散的途徑，污染的醫(yī)務(wù)人員的手、手套、衣服及聽診器、血壓計(jì)等也可引起傳播。在醫(yī)院獲得性病原菌中，MRSA 的檢出率41%［9］，以呼吸道感染為主［10］。MRSA治療難度大，病死率高，已成為醫(yī)院感染中的嚴(yán)重問題，已與乙型肝炎、艾滋病并列為世界三大感染性疾?。?1］，成為全球性公共衛(wèi)生問題之一。

2 耐藥機(jī)制

由于抗菌藥物的廣泛使用，MRSA已成為醫(yī)院感染重要的致病菌，不僅對β-內(nèi)酰胺類抗生素，如青霉素類和頭孢菌素及含酶抑制劑的抗生素耐藥，同時(shí)對氯霉素、林可霉素、氨基苷類、四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及喹諾酮類藥物也不敏感，具有多重耐藥的特點(diǎn)，其耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，尚未完全了解。

2.1 由染色體DNA介導(dǎo)的固有耐藥性，主要是mec基因編碼的PBP2a的耐藥性，這是最常見的耐藥機(jī)制。菌體表面存在一種其自身會合成的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，普通的金黃色葡萄球菌合成5種與β-內(nèi)酰胺酶抗菌藥物親和力較高的PBPs，包括 PBP1、PBP2、PBP3、PBP3'、PBP4。PBPs 參與合成細(xì)菌細(xì)胞壁的轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶和內(nèi)肽酶、催化糖肽交叉聯(lián)接反應(yīng)，對細(xì)菌的生長繁殖起著極其重要的作用。β-內(nèi)酰胺酶抗菌藥物與之共價(jià)結(jié)合后，PBPs失去活性而阻斷細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。MRSA染色體中含有mecA基因，能合成與β-內(nèi)酰胺酶抗菌藥物親和力較低的青霉素結(jié)合蛋白PBP2'(或稱PBP2a)，PBP2'屬高分子量PBP，具有與高親和力PBPs相同的青霉素結(jié)合基序，結(jié)合能力卻很低，能在MRSA中高親和性PBPs結(jié)合-內(nèi)酰胺類抗菌藥物失活后，代替PBPs，繼續(xù)催化細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽交聯(lián)，維持細(xì)菌的生長和存活，從而使MRSA表現(xiàn)為均一性或異質(zhì)性耐藥，從而對β-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛耐藥。mecA檢測陰性的金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制可能是產(chǎn)生青霉素酶、PBPs過度表達(dá)及修飾有關(guān)。

2.2 由質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生過量的β-內(nèi)酰胺酶的的獲得性耐藥性。MRSA耐藥性一方面是由質(zhì)粒介導(dǎo)，另一方面由于其耐藥基因傳遞靠質(zhì)粒介導(dǎo)結(jié)合。即在葡萄球菌屬之間均可以通過基因傳遞擴(kuò)大而耐藥，是MRSA多重耐藥性產(chǎn)生的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)［12］。mecA基因是甲氧西林耐藥性的遺傳決定因子，mecA是金葡菌環(huán)狀染色體上一個(gè)外來的大小為30～50 kb的插入片段，mecA基因位于葡萄球菌染色體盒(Staphylocuccal cassette chromosomemec SCCmec)上。SCCmec是一種新型的可移動元件，可以攜帶多種抗生素耐藥基因，被命名為耐藥基因島，從而除對萬古霉素敏感外幾乎對所有抗生素都耐藥。

2.3 主動外排是細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥的原因之一。鄭榮等［13］的研究結(jié)果顯示MRSA中存在多種主動外排系統(tǒng)，顯著降低細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物的濃度，同時(shí)由于主動外排系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)底物的廣泛性，使細(xì)菌呈現(xiàn)多種化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的抗菌藥物高度耐藥，成為細(xì)菌多重耐藥的機(jī)制之一。

3 治療進(jìn)展

MRSA感染一經(jīng)確診，其多重耐藥性使治療問題非常棘手，可供選擇的治療方法很有限。

3.1 萬古霉素 一種糖肽類抗生素，主要發(fā)揮時(shí)間依賴性殺菌作用，仍是目前臨床治療MRSA感染最有效和常用藥物，成為治療MRSA感染的最后防線［10］。隨著萬古霉素的廣泛使用，某些MRSA菌株進(jìn)一步突變后降低了對萬古霉素的敏感性，出現(xiàn)了萬古霉素中介株(VISA)和萬古霉素耐藥株(VRSA)，國外相繼出現(xiàn)一些耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的報(bào)道［14，15］，因此尋找新的治療方法就十分必要。

3.2 替考拉寧 另一種糖肽類抗生素，主要在歐洲使用并且有一定效果，與萬古霉素相比有一些潛在優(yōu)勢，可肌肉注射，半衰期長，對耐萬古霉素的細(xì)菌有抑菌作用。

3.3 利奈咗烷 一種全新類別的惡唑烷酮類抗菌藥物，自2008年在MRSA感染患者用萬古霉素?zé)o效時(shí)開始使用力奈唑烷，可用于嚴(yán)重MRSA感染。何志捷［16］研究顯示力奈唑烷對MRSA的有效率和痊愈率均高于萬古霉素組，且不良反應(yīng)少。

3.4 免疫治療 有關(guān)抗MRSA感染的免疫治療如DNA疫苗、葡萄球菌C突變體疫苗等目前尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，對此期望值不能過高［17］。

3.5 中草藥治療 中成藥痰熱清注射液是我國近年來研制生產(chǎn)的新一代具有廣譜抗菌消炎及較強(qiáng)的抗病毒作用的中藥，對呼吸道常見的致病菌如金黃色葡萄球菌有抑制作用［18］，楊明煒等［19］初步研究結(jié)果表明20種清熱解毒中對MRSA有不同程度的抑制作用。

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