VEGF-C、VEGFR-3與惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系研究進(jìn)展

唐 波 戴天陽(yáng)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤一種常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式。如果能早期發(fā)現(xiàn)并阻止這種轉(zhuǎn)移，將有助于改善患者的預(yù)后。目前發(fā)現(xiàn)新生淋巴管是影響腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素，隨著對(duì)淋巴管標(biāo)記物和新生淋巴管生長(zhǎng)因子研究深入，新生淋巴管與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系已成為腫瘤轉(zhuǎn)移研究的重點(diǎn)。VEGF-C是VEGF家族中一員，它可以特異性作用于VEGFR-3。近年來(lái)，有研究表明VEGF-C/VEGFR-3信號(hào)途徑可以誘導(dǎo)腫瘤淋巴管生成，并在促進(jìn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移中起重要作用。本文對(duì)VEGF-C、VEGFR-3與惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VEGF-C、VEGFR-3的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

VEGF-C又被稱為淋巴管生成因子，是VEGF家族中的新成員。最初由Joukov等從人類前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3的cDNA文庫(kù)中克隆并分離出來(lái)。人類VEGF-C基因定位于4q54。人的VEGF-C是由cDNA編碼，翻譯后形成VEGF-C信號(hào)肽，再經(jīng)一系列蛋白水解過(guò)程，形成多種多肽。VEGF-CmRNA在淋巴結(jié)、心臟、胎盤、骨骼肌、卵巢和小腸中都有較弱的表達(dá)。低氧、Ras癌蛋白和P53基因突變并不影響VEGF-C的表達(dá)，而血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)和上皮生長(zhǎng)因子(EGF)，轉(zhuǎn)化因子-β(TGF-β)等均可促進(jìn)VEGF-C的表達(dá)。VEGFR-3是VEGF-C的特異性受體，是酪氨酸超家族的一個(gè)新成員，是Aprelikova等在1992年從人的胚胎和白血病細(xì)胞cDNA文庫(kù)中克隆得到。VEGFR-3基因定位于染色體5q33-q35，在胚胎早期表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，隨著胚胎發(fā)育其在血管上的表達(dá)降低，在成年組織中 VEGFR-3主要局限于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞［1］。

2 VEGFR-3、VEGF-C的信號(hào)傳遞

VEGFR有3種，VEGFR-1，VEGFR-2和 VEGFR-3。VEGFR-1表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，VEGFR-2在血管，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上均有表達(dá)，而VEGFR-3在胚胎后期和出生后僅表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞。隨著VEGF-C前體蛋白的逐漸水解，VEGF-C與VEGFR-3親和力可增加400倍。VEGF-C通過(guò)一種自分泌途徑，與VEGFR-3結(jié)合后通過(guò)活化誘導(dǎo)兩個(gè)重要生存和增值信號(hào)分子發(fā)生磷酸化，保護(hù)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞免于血清來(lái)源誘導(dǎo)和凋亡，促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而發(fā)揮促淋巴管新生的作用［2］。

3 VEGF-C、VEGFR-3與腫瘤淋巴管生成

由于缺乏可靠的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)記物，腫瘤淋巴管生成研究進(jìn)展緩慢。近年，隨著組織胚胎的深入研究，一些淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)(VEGFR-3，Podoplanin，LYVE-1等)，對(duì)淋巴管生成的研究得以開(kāi)展。既往研究，一般認(rèn)為在腫瘤組織中不存在淋巴管，這很難解釋腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)用淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)記證實(shí)在腫瘤及周圍存在淋巴管新生和擴(kuò)張的現(xiàn)象。VEGF-C目前被認(rèn)為是引起淋巴管生成的主要因子之一。它通過(guò)激活VEGFR-3刺激淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂。Karpanen等［3］將乳腺癌MCF-7細(xì)胞植入到SCID小鼠中，結(jié)果顯示VEGF-C可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)淋巴管的生成。而使用可溶性VEGFR-3-Ig可以抑制淋巴管新生。Hachisuka等［4］對(duì)78例胃癌術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，VEGF-C表達(dá)陽(yáng)性率為27.8%，與淋巴浸潤(rùn)和淋巴管轉(zhuǎn)移相關(guān)。用LYVE-1標(biāo)記淋巴管內(nèi)皮檢測(cè)淋巴管密度，發(fā)現(xiàn)VEGF-C的表達(dá)與淋巴管密度明顯相關(guān)，提示VEGF-C在胃癌淋巴管生成和與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

4 VEGF-C、VEGFR-3與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移

在腫瘤中存在新生淋巴管已被得到證實(shí)，但這些新生淋巴管與與腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移的關(guān)系，是否具有必要性，還沒(méi)有定論。目前已有一些這方面的研究提示新生淋巴管參與了腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程。

Furudoi等［5］在 152 例 結(jié) 腸 癌 組 織 中 發(fā) 現(xiàn)，71 例(46.7%)VEGF-C表達(dá)陽(yáng)性，并與淋巴管侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)深度和預(yù)后有關(guān)。Skobe等［6］應(yīng)用轉(zhuǎn)染綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記的人類乳腺癌MUD、MB435細(xì)胞自發(fā)性乳腺癌轉(zhuǎn)移的模型，證實(shí)當(dāng)VEGF-C基因高表達(dá)時(shí)乳腺腫瘤有新生淋巴管生成，VEGF-C陽(yáng)性的腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)較對(duì)照組增加了60%。Hachisuka等［6］對(duì)78例胃癌術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，VEGF-C表達(dá)陽(yáng)性率為27.8%，與淋巴浸潤(rùn)和淋巴管轉(zhuǎn)移相關(guān)。許天文等［7］對(duì)94例大腸癌患者分析，其中53.2%的患者VEGF-C表達(dá)陽(yáng)性，VEGF-C的表達(dá)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性與陰性比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并與淋巴管浸潤(rùn)及Dukes'分期密切相關(guān)。牟江洪等［8］得出高LMVD的結(jié)直腸癌患者5年生存率較低LMVD患者降低，并認(rèn)為癌周LMVD檢測(cè)可以判斷患者的預(yù)后。Tatsuya Tanaka等［9］統(tǒng)計(jì)1996～2005年間食管癌根治術(shù)106名患者，發(fā)現(xiàn)VEGF-C表達(dá)量與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表達(dá)量越高，提示預(yù)后較差。綜上，腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的一個(gè)可能機(jī)制為腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF-C通過(guò)激活其位于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體VEGFR-3誘導(dǎo)淋巴管生成，而瘤周淋巴管則明顯增粗，腫瘤淋巴管的增多將增加腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴系統(tǒng)潛在進(jìn)入點(diǎn)的密度，從而增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。

5 抗VEGF-C/VEGFR-3的研究

大量研究顯示VEGF-C/VEGFR-3信號(hào)通路可以刺激腫瘤淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)淋巴管生成，從而增加腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)。阻斷VEGF-C/VEGFR-3通道，進(jìn)而抑制淋巴管生成可能是是抑制腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移的一種有效方法。對(duì)于抗腫瘤淋巴管的治療，已在動(dòng)物模型上開(kāi)展。

Karpanen等［9］采用AdR3-Ig靜脈注射治療轉(zhuǎn)染 VEGF-C的乳腺癌細(xì)胞MCF27鼠原位種植腫瘤，結(jié)果其腫瘤內(nèi)不存在增生淋巴管。Shimizueta等［10］在胃癌的動(dòng)物模型研究中應(yīng)用抗VEGFR-3抗體可明顯降低腫瘤的淋巴管密度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Pytowski等［11］制備了可以阻斷 VEGF-C與 VEGFR-3結(jié)合的抗小鼠VEGFR-3單克隆抗體。應(yīng)用抗體，作者在成鼠的淋巴管再生模型中再次證實(shí)VEGF-C和VEGFR-3在淋巴管生成中的重要性。甚至在過(guò)表達(dá)VEGF-C的乳腺癌細(xì)胞中，抗體也可以阻斷淋巴管增生。

6 抗腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移治療展望

目前抗血管生成治療已被認(rèn)為是一種有前途的抗腫瘤治療方法。隨著對(duì)新生淋巴管和腫瘤轉(zhuǎn)移研究的深入，兩者之間的關(guān)系將越來(lái)越清楚，這將為臨床治療腫瘤轉(zhuǎn)移開(kāi)辟道路。目前研究顯示，VEGF-C、VEGFR-3與惡性腫瘤淋巴管生成及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。VEGF-C有望成為判斷惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的指標(biāo)之一。相信在不久的將來(lái)，可以通過(guò)調(diào)控淋巴管的形成來(lái)減少腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

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