中藥致藥物性肝損傷的原因與預(yù)防措施

李大壽 艾遠(yuǎn)征

近年來，中藥(包括中草藥及中成藥)致藥物性肝損傷(drug-induced liver disease，DILD)報(bào)道的日漸增多，中藥的肝毒性越來越受到中醫(yī)藥界的重視。深入研究中藥的藥理作用和毒理學(xué)，正確評中藥的毒副作用，科學(xué)合理使用中藥，提高用藥安全性，減少甚或杜絕中藥所致的藥物性肝損傷具有重要意義?，F(xiàn)就中藥致藥物性肝損傷的原因與預(yù)防措施作簡單闡述。

1 中藥致藥物性肝損傷現(xiàn)狀

對中藥的肝毒性必須正確認(rèn)識，最近的文獻(xiàn)調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)我國20.97%的藥物性肝損害為中藥(包括中草藥及中成藥)所致，而且有逐年上升的趨勢［1］。已有報(bào)道約有100余種中草藥和30余種中成藥可引起肝損傷［2］。單一用藥以雷公藤及土三七多見，單獨(dú)報(bào)道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。中成藥以：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯以及治療銀屑病和乳腺增生的復(fù)方制劑如：復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片( 丸)、消核片報(bào)道較多［1，3］。

至今臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有［4］：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有 ：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)，消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。

經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致肝損傷或誘導(dǎo)肝癌的中藥有：四季青、地榆、梔子、五倍子、石榴皮、訶子、石菖蒲、炒小茴香、川椒、炒麥芽、肉桂皮、八角、青木香、木通、硝石等。

此外，一些外用中草藥誤服后也可致不同程度的肝損害：如魚膽、魚藤、海兔、雄黃、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。

2 中藥致藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型

目前我國尚無專門針對中藥所致藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2007年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組提出的“急性藥物性肝損傷診治建議(草案)”同樣適用于中草藥和中成藥所致的功能功能損傷［5］。參照該指南，根據(jù)用藥后發(fā)生血清生化檢測異常情況，將中藥所致藥物性肝損傷定義為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或結(jié)合膽紅索(CB)升高至正常值上限2倍以上;或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TB)同時(shí)升高，且其中至少有1項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上。同時(shí)在綜合分析入選病例臨床線索的基礎(chǔ)上依據(jù)該診療建議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)作出評價(jià)并確診。

中藥致藥物性肝損傷的分型標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)也普遍采用醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(CLOMS)藥物性肝損的評價(jià)以及分型標(biāo)準(zhǔn)［6］，將中藥所致藥物性肝損傷類型分為：①肝細(xì)胞損傷型：僅有ALT＞正常上限2倍或ALT/ALP≥5。②膽汁瘀積型：僅有ALP＞正常上限2倍或 ALT/ALP≤2。③混合型：ALT、ALP均＞正常上限2倍且2＜ALT/ALP＜5。肝損傷程度：①輕度異常：ALT、AST或 ALP≤10倍正常上限和(或)TBil＜85.5 μmol/L。②中度異常：ALT、AST或ALP＞正常上限10倍和(或)TBil≥85.5 μmol/L。③重度異常：肝功能符合重型肝炎的診斷指標(biāo)。

3 中藥致藥物性肝損傷的機(jī)制

肝臟是主要的生物轉(zhuǎn)化場所，因此其易受植物藥的損傷。已發(fā)現(xiàn)越來越多的植物藥有潛在的肝毒性，并似乎涉及許多不同的損傷機(jī)制。細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系的生物活性、免疫功能異常反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化、肝細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)及細(xì)胞凋亡等均參與植物藥致肝損傷的發(fā)病機(jī)制［7］。

4 中藥引起肝損的原因

中藥的化學(xué)成分和藥理活性非常復(fù)雜，因此，中藥致藥物性肝損傷原因較多。一般認(rèn)為含生物堿類、苷類、毒蛋白類、萜類及內(nèi)酯類、蒽醌衍生物類及重金屬類中藥，其藥物性肝損害的發(fā)生率比較集中，并且含有堿類、苷類成分的藥物肝損害發(fā)生率明顯高于含有其他成分的藥物［8］。

4.1 藥物本身和(或)代謝產(chǎn)物的直接肝毒性 如雷公藤含有生物堿、萜類化合物及衛(wèi)矛醇等多種生理活性物質(zhì)，除衛(wèi)矛醇外，均具有一定毒性，以二萜類成分尤為明顯，對心、肝、腎均有損傷作用，可引起中毒性肝炎或慢性肝損害。黃藥子含薯芋皂苷、薯芋毒皂苷、黃獨(dú)素、黃獨(dú)萜A、B、C等毒性成分。可致肝細(xì)胞脂肪變性和嗜酸性變，重者小灶性壞死和片狀壞死，病變程度隨劑量的增加和時(shí)間的延長病變明顯加重。黃藥子既能損害肝細(xì)胞，又能影響膽汁的排泌，還可引起腎損害。何首烏主要成分含蒽醌衍生物，有類似腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，對肝臟具有毒性作用。含萜類及內(nèi)酯類的藥物如苦楝、艾葉、決明、貫眾等，這些藥物的毒性成分作用于人體后，可表現(xiàn)為納差、嘔吐、腹瀉、肝腫大及黃疸等，甚至引起休克或呼吸麻痹等。富含金屬的中藥如砒石(紅砒、白砒)成分為三氧化二砷，急性中毒可并發(fā)中毒性肝炎、腎衰、心肌炎等。含吡咯里西啶生物堿類的中藥，如千里光、款冬花、佩蘭、軟硬紫草等，其急性中毒的臨床表現(xiàn)為肝臟靜閉塞癥(VOD)，慢性中毒的典型特征為肝巨紅細(xì)胞癥和肝纖維化壞死。含毒蛋白類：毒性植物蛋白具有細(xì)胞原漿毒作用，主要存在于植物種子中，如五倍子、石榴皮、蒼耳子、望江南子等，特別是蒼耳子含有蒼耳子油、毒蛋白等有毒成分，能損害心、肝、腎等內(nèi)臟以及引起腦水腫，尤以肝臟的損害最為明顯［9-11］。

4.2 對中藥肝損的認(rèn)識膚淺 對部分中草藥的藥代動力學(xué)和毒理學(xué)研究嚴(yán)重不足。目前因技術(shù)原因?qū)χ兴幱绕涫菑?fù)方中藥的藥代動力學(xué)研究甚少，我們不了解服用一種中藥后對藥物代謝酶的活性帶來何種影響，這種影響可能會導(dǎo)致同服的其他藥物在體內(nèi)蓄積或發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化，從而對肝臟產(chǎn)生毒性作用。加之傳統(tǒng)的“中藥無毒”觀念的誤導(dǎo)，一定程度上導(dǎo)致了中藥的不合理使用，甚至濫用。

4.3 中藥產(chǎn)地、種植、采收、加工炮制、運(yùn)輸貯存均對藥物的藥理作用和毒性作用有重要的影響。如服用大劑量未經(jīng)炮制的生首烏會導(dǎo)致肝臟的損害。而中成藥(包括湯藥)的組方、配伍、劑量、劑型也是中藥肝毒性的一個重要因素。中醫(yī)經(jīng)過幾千年來用藥經(jīng)驗(yàn)的積累，有著嚴(yán)格的配伍用藥規(guī)律，“十八反”、“十九畏”就是良好的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，合理的中醫(yī)配伍用藥不但能減毒還能增效［7］。

4.4 患者個體差異 不同人群，年齡或健康狀況不同，部分患者用藥前已有肝臟疾患(如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、血吸蟲肝甚至肝硬化等)和肝腎功能障礙;老人、小兒、體弱、孕產(chǎn)婦等對藥物的代謝和清除能力較差，容易發(fā)生藥物性肝損傷，甚至在常規(guī)劑量也可發(fā)生毒性反應(yīng)。某些人存在遺傳性肝臟代謝缺陷的疾病，容易導(dǎo)致藥物性的肝損傷;機(jī)體對中藥或其代謝產(chǎn)物的特異質(zhì)反應(yīng)和過敏反應(yīng)，即通過免疫介導(dǎo)機(jī)制導(dǎo)致肝損傷。

4.5 藥用品種的混亂 中草藥中同名異物或異名同物的情況不少，如菊科橐吾屬多種植物的根或根莖(含有肝毒性吡咯里西啶生物堿)在西南、東北地區(qū)統(tǒng)稱為“山紫苑”，常作為中藥紫苑的代用品。有的地方把百合科麗江山慈菇(軟堅(jiān)散結(jié))的鱗莖偽充川貝［12］。又如防己有廣防己、粉防己，廣防己臨床己報(bào)道有肝、腎毒性。

4.6 違反用藥原則 有研究［8］認(rèn)為，中藥的四氣、五味、歸經(jīng)及有效成分與肝毒性有一定的相關(guān)性。對常用中藥的分析得出如下結(jié)論：寒性、熱性藥肝毒性的發(fā)生率明顯高于平性及無藥性記載的藥物;具有苦味、辛味的藥物肝毒性的發(fā)生率明顯高于其他藥物。咸味的藥物，目前發(fā)現(xiàn)有3種具有肝毒性;中藥歸經(jīng)與肝毒性的關(guān)系，以歸肝、脾、腎經(jīng)3類藥物的肝毒性較為明顯［13］。少數(shù)醫(yī)生違反中藥的使用原則，不按照中醫(yī)藥辨證論治的基本特征使用中藥或中成藥，違反配伍減毒原則，不考慮中醫(yī)的辯證施治，按照西醫(yī)西藥“辨病”的思維方式來使用中藥。中醫(yī)治病講究理、法、方、藥，講究辨證、動態(tài)地看問題，而單味藥研究的孤立、靜止、片面性與中醫(yī)治則相違。用藥過程中亦沒有本著調(diào)和陰陽的原則，不講求“君、臣、佐、使”，不因證而定，因方而別，因人而異，是導(dǎo)致中藥毒副作用的重要原因。

5 中藥致藥物性肝損傷的預(yù)防

中藥致藥物性肝損傷的減毒方法主要有“炮制減毒”和“配伍減毒”等方式［7］。臨床所用中藥多為炮制過的中藥，通過炮制減毒的方法使其毒性成分含量降低或化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，其毒性作用會明顯減弱甚或消失?！跋辔贰?、“相殺”都是在復(fù)方中應(yīng)用毒性中藥配伍減毒的根本依據(jù)，使用配伍減毒可提高應(yīng)用中藥的有效性和安全性。如黃藥子配伍當(dāng)歸后可明顯減輕其對肝細(xì)胞的損害程度，并且對腎臟的損害也有一定的緩解作用。當(dāng)歸可通過抑制CYP1A2、CYP2E1的mRNA表達(dá)水平拮抗黃藥子的毒性［14］。蒼耳子的肝毒作用機(jī)制是抑制了機(jī)體內(nèi)源性自由基清除系統(tǒng)的酶系和非酶系，引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用，并形成脂質(zhì)過氧化物，從而引起細(xì)胞損傷，而配伍黃芪后，因黃芪具有抗自由基作用可以在一定程度內(nèi)降低MDA的含量，且可提高GSH-Px和GST的活力，從而降低其對肝臟的毒性作用［15］。

另一方面，加強(qiáng)中藥的質(zhì)量管理，熟悉中藥的藥理特性，積極采取措施預(yù)防中藥所致藥物性肝損傷的發(fā)生亦十分重要。總的原則是“宣傳教育、提高認(rèn)識，深入研究、科學(xué)炮制、控制劑量、辨證配伍，規(guī)范使用，加強(qiáng)監(jiān)測”，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，科學(xué)地、正確地、合理地應(yīng)用中藥，完全可以減少和防止藥物的不良反應(yīng)。同時(shí)提高臨床醫(yī)生用藥水平，嚴(yán)格遵循中醫(yī)辨證施治的治療原則，依法遣方用藥，因人、因時(shí)、因證、因方用藥，提高用藥安全性，是減少中藥所致藥物性肝損傷的重要措施。

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