小劑量美羅華治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床研究

尹曉梅

小劑量美羅華治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床研究

尹曉梅

目的 觀察抗 CD20抗體(美羅華)治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(cITP)的療效與不良反應(yīng)。方法 選擇 cITP3例,用小劑量美羅華治療(100mg/次,每周 1次,連續(xù) 4周),同時(shí)觀察血小板數(shù)量及不良反應(yīng)。結(jié)果 3例 cITP患者中,2例 PR,有效率 66.7%,不良反應(yīng)有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、一過性頭痛、惡心、皮疹,均未中斷治療。結(jié)論 抗 CD20單克隆抗體治療 cITP有效性及安全性,但需大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)包括對照實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。

美羅華;特發(fā)性血小板減少性紫癜;免疫抑制劑

特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)是指因 B細(xì)胞過度活化,分化成漿細(xì)胞并分泌的異常免疫狀態(tài),造成血小板破壞增多的綜合征,是臨床上最常見的出血性疾病之一。目前該病治療上仍首選腎上腺糖皮質(zhì)激素,約 2/3的患者可獲得長期反應(yīng)。激素?zé)o效的病例可以選擇脾切除,也有較高反應(yīng)率。但仍有 15%～20%病例復(fù)發(fā),成為慢性難治性 ITP,治療困難較大,以大劑量免疫球蛋白和免疫抑制劑為主。前者治療費(fèi)用貴,持續(xù)時(shí)間短;后者有效率低,有骨髓抑制,不可逆性神經(jīng)炎、繼發(fā)腫瘤的嚴(yán)重不良反應(yīng)。人們不斷探求新的藥物及方法來改善慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(cITP)患者的預(yù)后。利妥昔單抗(商品名:美羅華)是抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體,特異性結(jié)合B細(xì)胞表面的CD20抗原,通過多種機(jī)制清除體內(nèi) B淋巴細(xì)胞,已開始在 ITP中應(yīng)用,尤其是cITP?，F(xiàn)將我院美羅華治療復(fù)發(fā)性慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜做如下報(bào)道:

1 資料與方法

1.1 一般資料 3例病例,均為我院住院或門診患者,明確診斷為慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜[1,2]。患者均為女性,年齡分別為 20歲,46歲,51歲,平均 38.3歲。病程分別為 8年,3年,5年,平均病 5.3年。既往治療有足量腎上腺糖皮質(zhì)激素加至少 1次免疫球蛋白,聯(lián)合/不聯(lián)合免疫抑制劑(長春新堿)。全部患者均不同意脾切除治療。

1.2 治療方法 抗CD20單克隆抗體(美羅華)由美國羅氏公司生產(chǎn)。每次 100mg/m2靜脈滴點(diǎn),每周治療 1次,連續(xù) 4次。治療前常規(guī)檢測肝炎病毒學(xué)均陰性。首次給藥前常規(guī)給予異丙嗪 25mg肌肉注射抗過敏治療。治療中每小時(shí)測血壓、脈博 1次,并給予心電監(jiān)測。

1.3 毒副作用 全部病例均出現(xiàn)靜脈輸注相關(guān)事件:包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱(1例),一過性頭痛 (1例),惡心(2例),皮疹(1例)。上述癥狀均出現(xiàn)在首次治療后的 30m in～2 h內(nèi),減慢輸液速度或暫停輸液后,上述不適癥狀緩解或消失。

全部病例未出現(xiàn)血液學(xué)毒性。治療前血小板數(shù)分別為8.5×109/L,3×109/L,11×109/L,治療后血小板上升時(shí)間分別為治療后的 6周,8周,5周,隨診 6個(gè)月,血小板最終穩(wěn)定于 50～60×109/L,65～85×109/L,30～40×109/L。所有病例臨床癥狀均好轉(zhuǎn),脫離輸血,持續(xù)療效達(dá) 4個(gè)月以上。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 明確診斷為 cITP的 3例病例,之前接受了 2～3種治療無效。按上述推薦方案給藥,所有病例臨床癥狀均好轉(zhuǎn),無出血傾向,血小板升高,脫離輸血,總反應(yīng)率 3/3(100%),2例病例血小板在 50～100×109/L,PR2/3(66.7%),但沒有達(dá)到正常范圍病例,CR 0/3(%)。

2.2 不良反應(yīng) 3例病例均出現(xiàn)了靜脈輸注相關(guān)的不良反應(yīng),包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱 1/3(33.3%),頭痛 1/3(33.3%)惡心 2/3(66.7%后上述癥狀消失。1例發(fā)生了寒戰(zhàn)、發(fā)熱,暫時(shí)中斷治療,給予對治療后寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀消失。再次以減慢輸液速度輸注未再出現(xiàn)上述反應(yīng)。不良反應(yīng)均在首次治療中出現(xiàn)。所有病例未見到血液學(xué)毒性。

3 討論

慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(cITP)是臨床常見的出血性疾病,屬于自身免疫性疾病,其發(fā)生機(jī)制與體內(nèi)產(chǎn)生自身抗血小板抗體有關(guān)[3]。隨著免疫學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,有關(guān)ITP的研究更加深入。目前認(rèn)為其發(fā)生與 B細(xì)胞功能異常有關(guān)。B細(xì)胞的過度激活、活化、分化成為漿細(xì)胞并引起的免疫反應(yīng)成為 ITP治療主線。如何調(diào)節(jié)抑制B細(xì)胞過度激活是免疫,治療重點(diǎn)。復(fù)發(fā)/難治性慢性ITP對常規(guī)激素、免疫球蛋白治療有困難,臨床上迫切需要有新的治療方法。美羅華(利妥昔單抗)是 1990年研制成功的嵌合型抗 CD 20單克隆抗體,通過多種抗制清除休內(nèi)的 B淋巴細(xì)胞。既往治療在治療低度惡性非霍奇金淋巴瘤的有效性已得到了充分證實(shí)[4]。這種單克隆抗體與B細(xì)胞靶向特異地結(jié)合,通過抗原抗體反應(yīng),誘發(fā)并加速B細(xì)胞凋亡,減少 B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化,減少異?？贵w的分泌,從而達(dá)到 cITP的治療目的,并為抗CD 20抗體治療 cITP提供了理論依據(jù)。Ratanatharathorn等[5]在 2000年報(bào)道了一例抗CD 20單抗冶療難治性ITP的患者獲得緩解,到目前為止,美羅華主要用于難治/復(fù)發(fā)的慢性 ITP。常用方案為 375mg/m2/周,連用 4周。2007年,Arnold等報(bào)道:近期總有效率 62.5%、CR率 46.3%。明顯高于對照組31%,兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)美羅華治療復(fù)發(fā)/難治性 ITP的有效安全。鑒于該藥品價(jià)格昂貴,有人償試用小劑量美羅華治療cITP并獲得成功,意大利 Zaja[6]的研究中,以小劑量美羅華(100 mg/m2/周,連用 4周),總有效率 75%,CR率 43%。中位起效時(shí)間分別為31 d和 44 d,提示小劑量美羅華治療 ITP具有與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療相近的療效。但此結(jié)論有待于小劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅華的隨機(jī)對照試驗(yàn)的證實(shí)。

本臨床中實(shí)驗(yàn)中,小劑量美羅華治療 3例cITP患者,2例PR,PR率為66.7%,PR率略高于上述報(bào)道,但未有 CR。分析原因:①樣本量小,不能體現(xiàn)疾病異質(zhì)性對利妥昔單抗治療的療效及安全性評估的影響;②患者一般情況及此前接受的治療情況不同;③觀察時(shí)間不夠長;④用藥劑量小。另有臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):血清美羅華的濃度隨劑量的增加而增加;治療有效的患者血清的美羅華濃度比無效者高[4、6]。在不良反應(yīng)方面,均出現(xiàn)在首次輸注過程中。大多較輕,通過減慢輸液速度或暫停輸液后再次輸注時(shí)患者均耐受,沒有因此中斷治療的病例,副作用可防可控,治療安全有效。

今后工作中尚需統(tǒng)一入選標(biāo)準(zhǔn),需大樣本臨床研究確定給藥方案,適應(yīng)證可以不單純?yōu)閺?fù)發(fā)/難治性cITP,若不考慮經(jīng)濟(jì)問題,對于初治ITP,也是可以償試推薦美羅華治療的。

[1] Rodeghiero F,et al.Standardization of terminology,definations and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adultsand children:report from an international working group.Blood,2009,113(11):2386-2393.

[2] 侯明.成人 ITP的診斷和治療專家共識.中華血液學(xué)雜志,2009,30(9):574-575.

[3] Garcia-suartz J,et al.The clinical outcome of autoimmune thrombocytopenic purpura patients is related to their Tcell immunodeficiency.Br JHaematol,1993,84:464-470.

[4] 鐘亞華,謝叢華.抗CD20單克隆抗體美羅華治療 B細(xì)胞淋巴瘤的研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)輸血及血液學(xué)分冊,2002,25,60-63.

[5] Ratanatharathorn V,et al.Anti-CD20 chimeric monoclonal antibody treatment of refractory immune-mediated thrombocytopenia in a patientwith chronic graft-versus-host disease.Ann Intern Med,2000,15,133:275-279.

[6] Zaja F,et al.Lower dose rituxinab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura.Haematologica,2008,93(6):930-933.

130000長春市中心醫(yī)院血液腫瘤科