急性早幼粒細(xì)胞白血病合并DIC腦出血6例分析

林瑞祥 張洪紅

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是急性髓性白血病(AML)的一個(gè)亞型，又稱(chēng)AML-M3型，其發(fā)病率占急性髓性白血病的3.8% ～34%[1]，其臨床表現(xiàn)，對(duì)藥物的治療反應(yīng)及預(yù)后與其他類(lèi)型急性髓性白血病有很大不同，特別是本病極易并發(fā)凝血功能障礙，常有嚴(yán)重出血，相當(dāng)多的患者確診時(shí)已伴有彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和纖維蛋白溶解，導(dǎo)致全身多臟器出血，而其中最為兇險(xiǎn)的是顱內(nèi)出血，本病由于容易出現(xiàn)凝血功能障礙早期死亡率高，但化療敏感性高，如能緩解，經(jīng)過(guò)規(guī)范的鞏固治療后生存時(shí)間長(zhǎng)，我院在近7年內(nèi)收治了6例急性早幼粒細(xì)胞白血病中并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血顱內(nèi)出血患者，經(jīng)搶救2例達(dá)到完全血液學(xué)及分子生物學(xué)緩解，存活至今，現(xiàn)將診治情況回顧分析如下：

1 臨床資料

1.1 一般資料 6例急性早幼粒細(xì)胞白血病合并DIC腦出血患者均為我科2004年1月至2010年11月期間收治的患者，所有病例均經(jīng)血象、骨髓象確診，3例查PML/RARα為陽(yáng)性。所有患者均為初治，男4例，女2例，年齡處于18～42歲，平均33歲。2例患者確診時(shí)外周血白細(xì)胞低于(5×10)9/L，1例處于(5～10)×109/L之間，3例高于10×109/L，其中1例外周血白細(xì)胞高達(dá)170×109/L。所有患者確診時(shí)血小板均低于正常，最低者為4.0×109/L。1例血紅蛋白正常，其余均有不同程度貧血。

1.2 臨床表現(xiàn) 確診時(shí)昏迷1例，出現(xiàn)頭痛、噴射性嘔吐等顱高壓癥狀5例，6例患者均有發(fā)熱，其中高熱4例，所有患者均出現(xiàn)不同程度的全身多發(fā)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、球結(jié)膜出血、口鼻腔出血，2例出現(xiàn)上臂靜脈穿刺部位巨大血腫，2例出現(xiàn)泌尿系出血其中1例為肉眼血尿，1例患者出現(xiàn)眼球后出血，并導(dǎo)致右眼球明顯外突失明，3例出現(xiàn)腦疝。

1.3 影像學(xué) 所有患者頭顱CT掃描均在出現(xiàn)顱高壓或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后12 h內(nèi)進(jìn)行，1例患者為右側(cè)基底節(jié)腦出血并破入側(cè)腦室，其余均為顱內(nèi)多灶性出血，出血灶在一側(cè)者2例，雙側(cè)者3例，其中2例為3個(gè)出血灶，3例為4以上個(gè)出血灶，2例為雙側(cè)顳葉，3例為頂葉和顳葉，1例為腦干出血。

1.4 診斷方法 診斷方法6例確診時(shí)均在我院行骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查，行瑞氏、過(guò)氧化物酶、非特異性酯酶及糖原染色。3例患者經(jīng)PML/RARα定量檢測(cè)證實(shí)。所有患者均符合1997年第六屆全國(guó)血栓與止血會(huì)議所修訂DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并經(jīng)過(guò)頭顱CT掃描證實(shí)腦出血。

1.5 治療

1.5.1 APL的治療 給予維甲酸口服20 mg，2次/d+三氧化二砷靜脈滴注10 mg qd雙誘導(dǎo)治療原發(fā)病，對(duì)于出現(xiàn)維甲酸綜合征患者予地塞米松10 mg，2次/d，至少4 d。待白細(xì)胞升至10×109/L后停用維甲酸及亞砷酸，開(kāi)始使用小劑量化療，2例使用柔紅霉素40 mg/d，4例使用阿糖胞苷50 mg，每12 h1次;待白細(xì)胞下降至5×109/L以下后停用，繼續(xù)維持維甲酸及亞砷酸雙誘導(dǎo)治療直至緩解。

1.5.2 腦出血治療 給予甘露醇、甘油果糖、地塞米松脫水降低顱內(nèi)壓，其中3例接受氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。

1.5.3 DIC的治療 密切監(jiān)測(cè)凝血功能及血象，根據(jù)具體情況補(bǔ)充血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物等替代治療，2例患者在使用上述血液制品前使用微小劑量甘素(5～10 mg/d)抗凝，纖溶亢進(jìn)者予適量氨甲環(huán)酸。

2 結(jié)果

6例患者中死亡4例，存活2例，其中1例患者在入院次日凌晨即出現(xiàn)腦疝死亡，2例患者在入院2 d后因顱內(nèi)出血加重亦死于腦疝，1例腦干出血患者入院時(shí)已處于昏迷狀態(tài)，接受氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣4 d后死亡。2例患者經(jīng)上述治療，凝血功能改善，顱內(nèi)出血停止并逐漸吸收，達(dá)到血液學(xué)緩解所需時(shí)間1例為24 d，1例為35 d，3月后均達(dá)到完全分子生物學(xué)緩解，存活至今，未出現(xiàn)后遺癥。

3 討論

急性早幼粒細(xì)胞白血病曾經(jīng)屬于白血病中最兇險(xiǎn)的亞型，相當(dāng)部分患者死于本病所誘發(fā)的出血，近30年來(lái)隨著全反式維甲酸(ATRA)誘導(dǎo)分化及亞砷酸誘導(dǎo)凋亡在臨床上的使用較單純化療療效有了極大的提高，部分患者已可能通過(guò)以維甲酸或亞砷酸靶向治療配合蒽環(huán)類(lèi)藥物為主的誘導(dǎo)緩解治療后長(zhǎng)期生存，甚至治愈。但是初診時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)重凝血功能異常、血小板低下仍然是重要的早期死亡原因之一，特別是出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血伴顱內(nèi)出血者死亡率極高。通過(guò)上述6例患者的搶救我們的體會(huì)是搶救的關(guān)鍵在于如下2點(diǎn)：①盡量改善患者凝血功能，糾正彌漫性血管內(nèi)凝血，減輕顱內(nèi)出血，降低顱內(nèi)壓，避免腦疝出現(xiàn)。必要時(shí)予呼吸機(jī)輔助通氣等生命支持，為誘導(dǎo)緩解治療爭(zhēng)取時(shí)間。②用最快的速度使患者至少達(dá)到血液學(xué)緩解，隨著患者凝血功能改善，血小板上升繼續(xù)出血風(fēng)險(xiǎn)降低可降低死亡率。我們搶救成功的2例患者經(jīng)過(guò)積極的輸血和凝血酶原復(fù)合物等藥物的使用同時(shí)配合使用微小劑量甘素，糾正彌漫性血管內(nèi)凝血后，患者凝血功能恢復(fù)正常，保持血小板30×109/L以上，為誘導(dǎo)緩解爭(zhēng)取了極其寶貴的時(shí)間。對(duì)于誘導(dǎo)緩解的治療我們均使用維甲酸+亞砷酸的雙誘導(dǎo)治療方案，目的在于盡快使患者達(dá)到緩解，也有利于DIC的改善，從而從根本上改善患者凝血功能異常，使血小板恢復(fù)正常。Giannits[3]用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸對(duì)原代APL細(xì)胞進(jìn)行的研究表明兩種藥物的聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)，雖然有專(zhuān)家不主張?jiān)谡T導(dǎo)緩解階段同時(shí)連用亞砷酸及維甲酸，但我們認(rèn)為在患者并發(fā)DIC腦出血的情況下使用以上兩種藥物的雙誘導(dǎo)治療還是必要的，原因就在于此類(lèi)患者治療窗窄，隨時(shí)可能因腦出血的加重而死亡，盡快達(dá)到緩解是解決DIC改善凝血功能的根本辦法。在使用ATRA的基礎(chǔ)上加用小劑量化療及亞砷酸誘導(dǎo)凋亡可以縮短患者誘導(dǎo)緩解時(shí)間[4]。張新華等[5]在21例APL患者使用雙誘導(dǎo)治療，CR率為90.5%，達(dá)CR所需時(shí)間為26 d。由于本組病例較少，隨訪的時(shí)間也不夠長(zhǎng)，上述方案的遠(yuǎn)期療效還有待更多病例的積累和更長(zhǎng)時(shí)間的觀察研究。

[1]馬軍，王建祥，邵宗鴻，黃曉軍.造血系統(tǒng)疾病臨床診療規(guī)范.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009：146.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓止血組.中華血液學(xué)雜志，1998，3(19).

[3]Giannits M，Marcel H M K，Mouniru K，et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic resistant NB4 cell.Blood，1998，91(11)： 4300-4310.

[4]黃曉軍.北京大學(xué)血液病研究所典型病例解析.北京：北京大學(xué)出版社，2009，5.

[5]張新華，冉啟杰，等.雙誘導(dǎo)聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療急性早幼粒細(xì)胞白血病療效觀察.華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志，2009，(23)：733，71.