高密度脂蛋白的作用進(jìn)展

金嫻(通訊作者) 梁永杰

(1.上海浦東新區(qū)公利醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科; 2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院呼吸內(nèi)科 上海 200135)

1 既往對(duì)高密度脂蛋白作用的認(rèn)識(shí)

眾所周知,HDL已知為一種未來(lái)心血管事件的逆指標(biāo),被公認(rèn)為在預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化方面有重要作用。探求其機(jī)理,HDL通過(guò)多種機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

(1)促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)：HDL具有攝取肝臟外組織游離膽固醇的作用,并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。HDL的這種作用稱為逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。

(2)提高前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)的活性來(lái)改善血管內(nèi)皮功能。

(3)促進(jìn)NO合成增加,通過(guò)NO機(jī)制擴(kuò)張冠脈,增加體內(nèi)心肌灌注。

(4)HDL具有直接清除氧自由基而抗氧化作用。

(5)促進(jìn)纖維蛋白的溶解。

(6)HDL可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)抗血栓的形成。

(7)HDL還有對(duì)細(xì)胞凋亡有拮抗作用。在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程當(dāng)中,血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是發(fā)揮一定作用的,HDL可對(duì)細(xì)胞凋亡的刺激劑起干擾作用。

對(duì)抗炎癥細(xì)胞的侵潤(rùn)。在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中,可發(fā)生炎性細(xì)胞侵潤(rùn)。各種炎癥因子可使炎性細(xì)胞侵潤(rùn)增加。HDL可使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)炎癥因子減少。

HDL是顆粒大小、密度、組成及功能極不均一的一類脂蛋白,可分為前β1-HDL、前β2-HDL、HDL3c、HDL3b、HDL3a、HDL2a、HDL2b等亞類。有研究提示,HDL亞類分布的改變較單純的HDL降低與高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病具有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。

2 HDL的抗炎新作用

但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)HDL結(jié)合及中和內(nèi)毒素、免疫調(diào)節(jié)、抗炎及臟器保護(hù)的新作用逐步引起大家的重視。且HDL的抗炎治療作用有很大的應(yīng)用前景和研究空間。

內(nèi)毒素(endotoxin,ET)的活性成分是脂多糖(lipopolysacchride,LPS),革蘭陰性細(xì)菌感染時(shí),它可通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)誘發(fā)炎癥反應(yīng)。LPS可作用于CD14+細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞),使其釋放出腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等細(xì)胞因子,后者作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血液中的細(xì)胞成分,引起全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)和膿毒癥(Sepsis),并最終發(fā)展成為多器官障礙綜合癥(MODS)和多器官衰竭(MOF)。長(zhǎng)期以來(lái),對(duì)細(xì)胞因子的拮抗和失活作用在阻止MODS和MOF的整個(gè)發(fā)展過(guò)程中效果并不理想。因此,尋找到能在細(xì)菌感染早期清除ET或使其失活,以減少細(xì)胞因子的釋放產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的措施和方法尤為重要。

LPS在血液循環(huán)中有2條路徑：(1)結(jié)合到單核/巨噬細(xì)胞上,通過(guò)活化機(jī)體天然免疫機(jī)制發(fā)揮毒性作用;(2)與血漿HDL(也可以是其它脂蛋白)結(jié)合導(dǎo)致毒性大大被中和。體外實(shí)驗(yàn)證明[1]HDL能結(jié)合并中和脂多糖是因?yàn)镠DL表面的磷脂單層與LPS上的脂質(zhì)A結(jié)合后,可有效地封閉LPS的生物活性,從而阻斷LPS與CD14的結(jié)合,降低LPS對(duì)CD14+細(xì)胞的刺激,使其釋放出TNF、IL-1等多種細(xì)胞因子的能力明顯下降。

研制抗炎性細(xì)胞因子制劑成為近年人們探索膿毒癥防治策略的焦點(diǎn),只有在LPS誘導(dǎo)釋放細(xì)胞因子之前就將LPS結(jié)合和中和,才能更有效地控制膿毒癥的發(fā)展。HDL是人體血液中正常組織成份,是體內(nèi)天然的LPS清除劑,抑制LPS的毒性作用,促進(jìn)其降解,并不影響抗生素的殺菌能力。因此,HDL用于抗LPS治療是非常有應(yīng)用前景的。

3 提高HDL或載脂蛋白A-Ⅰ血漿濃度

現(xiàn)有的臨床研究已經(jīng)表明,升高血漿HDL水平可減少心血管事件的發(fā)生率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)證實(shí)了提高血漿HDL水平對(duì)治療炎癥性疾病的價(jià)值。

3.1 藥物治療

傳統(tǒng)調(diào)脂藥物中,煙酸類及纖維酸類升高HDL作用較明顯。此外,近年來(lái)出現(xiàn)一些升高HDL的新藥,如膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein;CETP)抑制藥、D4F、過(guò)氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)藥、利莫納班、直接輸注HDL或rHDL等[2]。在臨床上,不一定只使用單一的藥物來(lái)提高HDL-C水平,有研究者認(rèn)為,聯(lián)合用藥療法(尤其是他汀類藥物與煙酸類)往往可取得更好的治療效果。

3.2 基因治療

ApoA-Ⅰ是HDL的主要蛋白成分,HDL的抗炎、抗內(nèi)毒素作用功能主要是由ApoA-Ⅰ執(zhí)行的。ApoA-Ⅰ體外能直接或通過(guò)LBP間接結(jié)合脂多糖,中和脂多糖毒性。ApoA-Ⅰ對(duì)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的功能具有抑制作用,抑制此兩種細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)[3]。

將人ApoA-Ⅰ、ApoA-ⅠV、ApoE、LCAT、LPL、SR-BI基因注入轉(zhuǎn)基因小鼠,可使HDL-C濃度明顯增高,緩解高脂血癥。近幾年來(lái)ApoA-Ⅰmilano的出現(xiàn),引起了極大的關(guān)注。攜有ApoA-Ⅰmilano的HDL代謝更快[4]。且研究發(fā)現(xiàn)ApoA-Ⅰmilano具有抑制主動(dòng)脈粥樣硬化[5],ApoA-Ⅰ或ApoA-Ⅰmilano對(duì)抗炎癥作用的相關(guān)報(bào)道,目前甚少,有很大的研究空間。

應(yīng)用基因療法提高血漿HDL治療CHD或者其它疾病(如革蘭陰性桿菌引起的膿毒癥)將會(huì)有非常大的發(fā)展前景。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,通過(guò)對(duì)HDL的一些作用及作用機(jī)制的深入研究,我們可以更全面地了解HDL的一些新的生物活性及其在治療領(lǐng)域上的應(yīng)用前景,彌補(bǔ)過(guò)去很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)對(duì)許多疾病中低HDL血漿水平治療價(jià)值及治療措施上認(rèn)識(shí)和研究上的不足。

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[3] Liao XL, Lou B,Ma J,et al.Neutrophils activation can be diminished by apolipoprotein A Ⅰ[J].Life Sci,2005,77:325.

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[5] L.Wang,B.G.Sharifi,T.Pan.Bone Marrow Transplantation Shows Superior Atheroprotective Effects of Gene Therapy With Apolipoprotein A-Ⅰ Milano Compared With Wild-Type Apolipoprotein A-Ⅰ in Hyperlipidemic Mice[J].J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(7):1459.