內(nèi)脂素與肥胖及運動關(guān)系研究進展

賴愛萍 陳文鶴

1 上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院（上海 200438）

2 浙江體育職業(yè)技術(shù)學(xué)院

肥胖是指體內(nèi)脂肪細胞數(shù)目增多或體積增大，脂肪（主要是三酰甘油）堆積過多，使體重超過標準體重20%以上的病理狀態(tài)[1]。隨著對其發(fā)病機理和抗肥胖治療研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅僅是能量貯存的場所，而且是一個重要的內(nèi)分泌器官[2]。脂肪組織中的脂肪細胞和其它相關(guān)細胞所分泌的生物活性物質(zhì)，稱為脂肪細胞因子。2005年，日本研究人員Fukuhara等[3]分離出一種可增加糖耐量的新型脂肪細胞因子，稱為內(nèi)脂素，認為其可能在肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)病機理中占重要地位。但隨著作者2007年將該篇文獻從《Science》撤回[4]，圍繞內(nèi)脂素是否具有類胰島素作用及其在肥胖研究領(lǐng)域是否存在潛在醫(yī)學(xué)意義等方面的爭議不斷。本文就目前國內(nèi)外關(guān)于內(nèi)脂素與肥胖、運動對內(nèi)脂素影響的研究作一綜述，為更好地認識該脂肪因子在肥胖調(diào)節(jié)過程中的作用提供借鑒，為肥胖和胰島素抵抗的運動治療提供新的視角。

1 內(nèi)脂素的命名和結(jié)構(gòu)

Fukuhara等[3]對兩名正常女性皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪中8000多個cDNA的PCR產(chǎn)物進行篩選并測序，發(fā)現(xiàn)了一個與先前在淋巴細胞中發(fā)現(xiàn)的前B細胞集落增強因子（pre-B cell colony-enhancing factor ，PBEF）的5’非編碼區(qū)序列相同的cDNA片段。該PBEF高表達于腹部臟器脂肪組織，且與脂肪堆積有關(guān)，故命名為內(nèi)脂素（visfatin），之后發(fā)現(xiàn)其在細胞內(nèi)還發(fā)揮尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosy-ltransferase，Nampt）的作用[5]。所以，內(nèi)脂素有 visfatin、PBEF和Nampt 3個英文名稱。

內(nèi)脂素的mRNA有大小分別為2.0、2.4和4.0 kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，均可被有絲分裂原誘導(dǎo)及放線菌重復(fù)誘導(dǎo)，其中，2.4kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物占優(yōu)勢[6]。人類該基因位于染色體7q22.1和7q31.33之間，分子 量 為 52kDa， 編 碼 491 個 氨 基 酸[7]（national center for biotechnology information accession number AAA17884）。它包含11個外顯子與10個內(nèi)含子，所有的外顯子/內(nèi)含子剪接點均符合AG/GT規(guī)律。內(nèi)脂素同源二聚體晶體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)[8]對于解釋其作為磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和脂肪因子功能很有意義。

2 內(nèi)脂素的功能

2.1 催化作用

內(nèi)脂素可以催化煙酰胺轉(zhuǎn)變成NAD生物合成反應(yīng)中限速步驟的作用物——煙酰胺單核苷酸（nicotinamidemononucleotide， NMN）， 是 煙 酰 胺NAD 補救途徑的關(guān)鍵酶之一。van der Veer 等發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細胞成熟過程中內(nèi)脂素表達上調(diào)，并能通過調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子（silent information regulator，SIRTs）的活性，參與細胞的增殖、分化及凋亡等過程[9]，故也被稱為“長壽基因”[10]。

2.2 炎癥和免疫過程的調(diào)節(jié)作用

巨噬細胞是參與炎癥反應(yīng)的主要細胞之一，與成熟脂肪細胞相比，巨噬細胞不僅更高的表達多種趨化因子和內(nèi)脂素，而且還是內(nèi)臟白色脂肪組織中內(nèi)脂素的主要來源[11]。之后發(fā)現(xiàn)氧化低密度脂蛋白（oxLDLs）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白介素 -6（IL-6）等炎性因子均可上調(diào)細胞內(nèi)脂素表達[12，13]，肥胖無糖尿病者脂肪組織內(nèi)脂素mRNA表達與巨噬細胞特異性標記物CD68的表達顯著相關(guān)[14]。且在一些免疫系統(tǒng)病理生理情況下（如急性肺損傷[15]等）可見患者內(nèi)脂素升高。這表明脂肪細胞源和巨噬細胞源的內(nèi)脂素可能是一個重要的前炎性因子和免疫調(diào)節(jié)器，其在胞外發(fā)揮的細胞因子樣作用和胞內(nèi)發(fā)揮的酶的作用可能與此相關(guān)[16]，研究表明[17]內(nèi)脂素可以通過觸發(fā)細胞因子的產(chǎn)生和k基因結(jié)合核因子（nuclear factor-k-gene binding，NF-kB）的活化而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。

2.3 類胰島素作用

類胰島素作用是內(nèi)脂素與肥胖相關(guān)最密切的一個功能，也是目前爭議最多的。

Fukuhara等[3]發(fā)現(xiàn)具有2型糖尿病特征的KKAy肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪內(nèi)脂素mRNA表達增加，內(nèi)脂素雜合子小鼠血糖耐量試驗中血糖濃度較正常小鼠高，對血糖的耐受力較后者低。在不改變血胰島素濃度的情況下，重組內(nèi)脂素注射下的正常小鼠血糖濃度顯著降低，且與注射量呈正相關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素還可以結(jié)合并啟動胰島素受體，但在競爭結(jié)合力試驗中與胰島素結(jié)合的位點不同。這些結(jié)果說明內(nèi)脂素具有類胰島素的降血糖作用，但以另一不同的方式刺激胰島素受體。然而該研究顯示內(nèi)脂素水平在生理條件下很低，空腹和餐后僅分別為胰島素水平的10%和3%，同時不受空腹和進食的影響，可見內(nèi)脂素對血糖的影響可能并不大[18]，激活胰島素受體的可能是其他一些如脫甲基酯化苯醌B-1等具有類胰島素作用的小分子化合物[19]。最近的動物實驗中也未發(fā)現(xiàn)循環(huán)內(nèi)脂素與體內(nèi)糖代謝指標有明顯相關(guān)[20]，說明內(nèi)脂素是否真正具備類胰島素功能有待進一步證實，而且即使該功能真的存在，仍需對其信號分子作更深入的研究。

3 內(nèi)脂素與肥胖

3.1 促進脂肪細胞分化

內(nèi)脂素能促進前脂肪細胞中甘油三酯的合成與聚集，增加了PPAR- γ等脂肪細胞分化關(guān)鍵因子的表達[3]，并能對脂肪組織產(chǎn)生直接效應(yīng)[21]，說明內(nèi)脂素可以通過旁分泌或自分泌途徑，促進前脂肪細胞的分化和脂質(zhì)的儲存。

3.2 肥胖個體的內(nèi)脂素水平及減肥后內(nèi)脂素的變化

Araki[22]等發(fā)現(xiàn)日本肥胖兒童血漿內(nèi)脂素濃度高于正常對照組，且與內(nèi)臟脂肪面積相關(guān)，認為血漿內(nèi)脂素水平是反映肥胖兒童內(nèi)臟脂肪堆積量的良好指標。成年肥胖者也呈現(xiàn)出比正常對照組更高水平的內(nèi)脂素濃度（P = 0.0006），并有隨年齡增長而下降的趨勢[23]。

肥胖個體血清內(nèi)脂素水平升高與胰島素抵抗、血壓和炎癥因子有關(guān)，因此與增加2型糖尿病和心血管病風(fēng)險有關(guān)[24]。但 Pagano等[25]卻發(fā)現(xiàn)肥胖者血漿內(nèi)脂素濃度顯著低于正常對照組。Hallschmid等[26]報道人體腦脊髓液內(nèi)脂素水平隨體脂升高而下降，認為這是由于肥胖個體內(nèi)脂素通過血腦屏障的能力減弱，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)脂素水平不足或抵抗，與肥胖的發(fā)病機理有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)通過運動或控制飲食減肥的肥胖男女血內(nèi)脂素水平隨體重的下降而下降[27，28]，而一項關(guān)于胃減肥術(shù)致肥胖男女體重下降的調(diào)查結(jié)果顯示，其血內(nèi)脂素水平反而比之前升高了[29]，這可能與減肥手術(shù)后肥胖者體重丟失量和腰圍變化有關(guān)[30]。出現(xiàn)上述截然不同的兩種結(jié)果的原因可能是樣本量、研究對象、個體遺傳、減肥方法等不同造成的。此外，內(nèi)脂素檢測的不同方法[31]及實驗時樣本的處理[32]等也是影響研究結(jié)果的因素之一。

4 內(nèi)脂素與運動

運動作為一種應(yīng)激源，對機體會產(chǎn)生復(fù)雜的應(yīng)激效應(yīng)，通過一系列復(fù)雜的新陳代謝的變化來影響人體的體重、組成和基礎(chǔ)代謝。目前運動引起脂肪細胞因子變化的研究焦點主要集中于瘦素和脂聯(lián)素等，而關(guān)于內(nèi)脂素對運動的反應(yīng)和適應(yīng)研究較少。

4.1 內(nèi)脂素與急性運動

目前只有兩篇文獻報道了急性運動對人體內(nèi)脂素的影響。

Frydelund-Larsen等[33]將 15名平均年齡 25歲的健康男子分為運動組（8人）和對照組（7人），檢測進行3小時60%VO2max的自行車運動結(jié)束后即刻、3h、4.5h、6h、9h和24h時腹部皮下脂肪組織內(nèi)脂素mRNA表達，發(fā)現(xiàn)在運動后3、4.5、6h時內(nèi)脂素mRNA表達顯著增加，是運動前和安靜組的3倍（P = 0.001），而在輸注重組人類IL-6的模擬運動實驗中，發(fā)現(xiàn)與輸注安慰劑組相比，脂肪組織內(nèi)脂素mRNA表達并未受影響。這提示運動恢復(fù)期皮下脂肪組織內(nèi)脂素可能有代謝調(diào)節(jié)作用。而運動組活檢骨骼肌內(nèi)脂素mRNA表達和血漿內(nèi)脂素水平并沒有伴隨脂肪組織內(nèi)脂素mRNA的變化而變化，提示急性運動引起的內(nèi)脂素代謝調(diào)節(jié)作用可能并不是通過內(nèi)分泌途徑而是通過旁分泌途徑作用于脂肪組織。

Jurimae等[34]讓9名優(yōu)秀男子青年賽艇運動員完成兩次測試（運動測試和安靜對照測試），兩次測試間隔時間為1周。運動測試期間要求運動員進行一次持續(xù)時間為2h的賽艇訓(xùn)練（距離為20.7±1.4km，強度為 80.2±1.6%HRmax），之后休息30min，安靜對照測試期間連續(xù)保持2.5h的安靜狀態(tài)，檢測兩次測試的基礎(chǔ)值、2h、2.5h的血漿內(nèi)脂素水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動測試2.5h時血漿內(nèi)脂素下降（-10.0%， P < 0.05），而對照測試時隨著時間推移內(nèi)脂素?zé)o變化。運動后即刻測得的血內(nèi)脂素水平與完成的距離相關(guān)（r = -0.76，P < 0.05）。這提示為滿足運動引起的能量供應(yīng)需求，急性運動后內(nèi)脂素水平的降低可能與其參與了胰島素敏感性的調(diào)節(jié)，提高了脂肪組織中葡萄糖的攝入有關(guān)。這似乎表明內(nèi)脂素作為能量負平衡的外周標志可作為急性運動能量消耗的代謝反應(yīng)信號。

4.2 內(nèi)脂素與運動訓(xùn)練

Choi等[35]對 48名超重或肥胖、年齡在30～55歲的韓國非糖尿病女性進行了12周運動干預(yù)（包括每周5次持續(xù)時間為45 min、強度為60%～75%VO2max的有氧運動和20 min的抗阻力練習(xí)），觀察其血漿內(nèi)脂素水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖女性基礎(chǔ)內(nèi)脂素水平比超重女性高，12周運動干預(yù)后，內(nèi)脂素水平隨體重下降而降低，認為結(jié)合了有氧和抗阻力的減肥運動計劃能明顯降低超重或肥胖韓國婦女血內(nèi)脂素水平。然而本研究沒有進行飲食評估，而部分體重丟失可能是飲食變化的緣故，因此很難確定到底是運動還是體重丟失引起了內(nèi)脂素的變化。

另一項研究[36]比較了15～30歲高加索人種肥胖無糖尿病組（18人）和2型糖尿病組（13人）12周有氧運動干預(yù)（每周4次、強度為75%VO2max、持續(xù)時間1h）前后血漿內(nèi)脂素水平。干預(yù)前兩組血漿內(nèi)脂素水平相似，運動后兩組均下降，2型糖尿病組下降更多。且后者基礎(chǔ)水平內(nèi)脂素與體脂百分比（r = -0.933）及HDL-C （r = -0.893）成負相關(guān)。雖然該研究注意到了飲食控制這一條件，但受試者訓(xùn)練前后VO2max變化不大，這就很難評價該有氧運動干預(yù)是否真正有效，同時樣本量不大、缺乏皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪內(nèi)脂素mRNA表達的檢測等成為該研究的局限。

雖然以上對人體的研究似乎表明急性運動能提高健康機體內(nèi)脂素mRNA的表達，而運動訓(xùn)練能降低血內(nèi)脂素水平，但是近來對大鼠進行的一項有關(guān)衰老的研究發(fā)現(xiàn)[37]，規(guī)律性的運動訓(xùn)練能通過提高老年大鼠內(nèi)脂素水平提升沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）的相對活性從而延緩衰老對機體的損害，這與人體研究的結(jié)果完全相悖。而且人體研究中基本沒有控制飲食的影響，也沒有提供讓人信服的證據(jù)來證明內(nèi)脂素的變化究竟是由運動引起還是由體重降低引起的。因此，今后的研究中結(jié)合考慮這些因素將有助于進一步闡明有氧運動對血內(nèi)脂素水平的影響。另外，運動中內(nèi)脂素調(diào)節(jié)也是未來值得研究者關(guān)注的焦點，有研究[38]認為磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）可能是存在于骨骼肌和心肌中內(nèi)脂素的重要調(diào)節(jié)器。

5 總結(jié)

目前對內(nèi)脂素晶體結(jié)構(gòu)的認識能很好地解釋其催化作用，但是有關(guān)其炎癥和對免疫過程的調(diào)節(jié)作用及類胰島素作用方面的研究仍存在許多疑問，對內(nèi)脂素在體內(nèi)和離體的研究中也存在相互矛盾的結(jié)論，尤其是對其類胰島素作用存在許多爭議。內(nèi)脂素是通過哪種途徑參與炎癥和免疫過程的調(diào)節(jié)作用的？它是如何結(jié)合和激活胰島素受體發(fā)揮類胰島素作用的？其進入循環(huán)的步驟和機制究竟是怎樣的？為了更好地闡述其功能、調(diào)節(jié)機制和可能的臨床價值，今后還需要更嚴格的控制實驗條件進行詳細深入的研究。此外，內(nèi)脂素與肥胖的關(guān)系到底怎樣，F(xiàn)ukuhara等觀察到的內(nèi)脂素在內(nèi)臟脂肪組織高表達是否具有一定偶然性？選取的樣本是否并不具備充分代表性和說服力？內(nèi)脂素是否主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌等問題仍需進一步研究來證實。更值得關(guān)注的是目前有關(guān)運動干預(yù)對肥胖個體內(nèi)脂素影響的研究還很少， 運動對內(nèi)脂素的影響及其生物學(xué)意義尚不清楚，而有關(guān)研究[39，40]發(fā)現(xiàn)的內(nèi)脂素基因多態(tài)性可能可以作為肥胖的內(nèi)在易感因素，說明內(nèi)脂素的基因多態(tài)性在一定程度上可能影響體內(nèi)糖脂代謝和肥胖，決定了肥胖和糖脂代謝能否改變的先天易感性，但這一易感性是否可以象Plin基因等一樣能通過運動加強或阻止，能否最終調(diào)節(jié)運動對肥胖個體減肥的效果和程度，迄今為止未見報道。對該領(lǐng)域的進一步研究將會為肥胖和胰島素抵抗的運動治療提供新的視角。

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