膿毒癥腦病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王麗敏，劉 宇，李貫清，周榮斌

膿毒癥腦病 (septic encephalopathy，SE)又稱膿毒癥相關(guān)性腦病 (sepsis associated encephalopathy，SAE)是指缺乏中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)，由全身炎性反應(yīng)引起的彌散性腦功能障礙。SE發(fā)病率各家報(bào)道不一，8%～70%均有報(bào)道。SE是ICU中最常見的腦病，合并SE時(shí)膿毒癥的病死率明顯增加，高達(dá)49%［1］。SE發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，治療主要針對(duì)膿毒癥，對(duì)腦損傷無(wú)特效療法，預(yù)后較差。本文就SE發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 膿毒癥期間大腦信號(hào)的傳遞

大腦信號(hào)通過(guò)兩條途徑觸發(fā)生理性應(yīng)激反應(yīng)［2－3］:(1)迷走神經(jīng)可以通過(guò)軸突細(xì)胞因子受體檢測(cè)內(nèi)臟炎癥。迷走神經(jīng)核與腦干各種自主神經(jīng)核連接，特別是整合壓力反射的孤束核和控制腎上腺軸和抗利尿激素分泌的下丘腦室旁核;(2)沒(méi)有血－腦脊液屏障 (blood－brain barrier，BBB)結(jié)構(gòu)的室周器，位于神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)核附近，表達(dá)先天性免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)成分。一旦上述兩條途徑檢測(cè)到內(nèi)臟或全身性炎癥，活動(dòng)信號(hào)將傳遞到行為中心、神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)中心，進(jìn)而炎性和抗炎細(xì)胞因子，如一氧化氮、前列腺素及其趨化因子和一氧化碳等各種介質(zhì)被激活。這將直接或間接影響小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，使神經(jīng)分泌和神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)終止。因此，大腦活動(dòng)信號(hào)可以導(dǎo)致疾病發(fā)生，同時(shí)又可以誘發(fā)神經(jīng)傳遞的改變，這是腦病病理生理改變的基礎(chǔ)。從臨床角度來(lái)看，必須強(qiáng)調(diào)的是行為反應(yīng)在應(yīng)激時(shí)的變化與腦病期間觀察到的類似。行為反應(yīng)主要受控于杏仁核和海馬，然而血流動(dòng)力學(xué)改變和低氧血癥、低血糖等代謝障礙又容易引起兩者的損傷。因此，行為改變具有適應(yīng)性和生理性，即應(yīng)激反應(yīng)的行為特征;如果不適應(yīng)并出現(xiàn)病理生理性改變，即產(chǎn)生SE［4］。

除上述兩種途徑外，內(nèi)皮細(xì)胞在膿毒癥相關(guān)性大腦炎癥中也發(fā)揮重要作用。膿毒癥誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞激活，導(dǎo)致各種遞質(zhì)釋放進(jìn)入大腦，引起B(yǎng)BB損傷。

2 神經(jīng)傳遞的改變

相關(guān)試驗(yàn)表明:膿毒癥期間，膽堿［5］、腦β－腎上腺素、γ－氨基丁酸和血清素釋放或受體表達(dá)［6－7］受到不同程度的損傷，損傷部位主要集中在皮質(zhì)和海馬［8］，可能通過(guò)一氧化氮、細(xì)胞因子和前列腺素介導(dǎo)［7，9］。肝功能障礙和肌蛋白水解增加了血漿中酪氨酸、色氨酸和苯丙氨酸的含量［10］，進(jìn)而改變了神經(jīng)遞質(zhì)的合成。它們的神經(jīng)毒性作用可能因支鏈氨基酸減少而增強(qiáng)［10］。

3 線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡

膿毒癥大鼠不同腦區(qū)，特別是海馬和皮質(zhì)易出現(xiàn)早期氧化應(yīng)激反應(yīng)［11－12］，可能是通過(guò)一氧化氮、過(guò)氧化亞硝酸鹽［13］、熱休克轉(zhuǎn)錄因子、抗壞血酸等抗氧化劑減少［14］，過(guò)氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的活性失衡［11］以及線粒體功能障礙［12］等誘發(fā)，也可以由高血糖和低氧血癥誘發(fā)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (iNOS)的表達(dá)、呼吸鏈功能障礙以及髓質(zhì)內(nèi)超氧陰離子的形成均先于低血壓出現(xiàn)［13］。然而，既往研究并沒(méi)有關(guān)于膿毒癥期間腦能量減少的報(bào)道［15］。

氧化應(yīng)激的主要結(jié)果是細(xì)胞凋亡。膿毒癥大鼠大腦中發(fā)現(xiàn)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［16］，可能與細(xì)胞內(nèi)凋亡前體 (Bcl－2)減少和細(xì)胞凋亡因素增加有關(guān)［16－17］。在膿毒癥休克患者尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，其神經(jīng)內(nèi)分泌核和杏仁核中的神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡［18］，細(xì)胞凋亡程度與血管內(nèi)皮iNOS的表達(dá)呈正相關(guān)。除一氧化氮外，引起細(xì)胞凋亡的因素還包括谷氨酸、腫瘤壞死因子 (TNF)－α和葡萄糖等。谷氨酸神經(jīng)興奮毒性作用已經(jīng)在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中得到廣泛地證實(shí)［19］，如急性腦卒中和慢性神經(jīng)退行性疾病。然而，膿毒癥時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞中抗壞血酸再循環(huán)和谷氨酸攝取被抑制［20－21］，并且SE患者血漿和腦脊液中抗壞血酸濃度均下降［22］。膿毒癥期間大量谷氨酸通過(guò)不斷被活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放［23］。

據(jù)報(bào)道1例死于膿毒性休克的患者出現(xiàn)多灶性腦白質(zhì)壞死［24］，證實(shí)了TNF－α以及其他炎性細(xì)胞因子的凋亡作用。這種疾病的特點(diǎn)是細(xì)胞凋亡和橋腦炎性損害以及全身炎癥反應(yīng);但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TNF－α表達(dá)與神經(jīng)元或小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡之間有關(guān)聯(lián)［18］;高血糖增加了細(xì)菌脂多糖 (LPS)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的毒性損害［25］。

眾所周知，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞決定了腦細(xì)胞的存活，兩者之間關(guān)系非常復(fù)雜。因此，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以具有神經(jīng)保護(hù)性作用或神經(jīng)毒性作用。此外，不應(yīng)該總是把凋亡作為有害現(xiàn)象。例如，現(xiàn)已證實(shí)凋亡利于重塑。

4 內(nèi)皮細(xì)胞活化和BBB損傷

內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子觸發(fā)CD40分子、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素、血管細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)，同時(shí)激活了內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧合酶2及抑制蛋白 －α(IkB －α)/核因子 －κB(NF－κB)的通道。內(nèi)毒素也誘導(dǎo)IL－1和TNF－α受體表達(dá)，IL－1β、TNF－α及IL－1生成，同時(shí)激活內(nèi)皮細(xì)胞和 iNOS［2－3］?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞通過(guò)釋放能夠與周圍腦細(xì)胞相互作用的炎性細(xì)胞因子和一氧化氮進(jìn)入大腦炎癥反應(yīng)的中轉(zhuǎn)站。

血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化使血管張力改變并導(dǎo)致微循環(huán)和凝血功能障礙，這將引起缺血性或出血性損傷。然而，膿毒癥期間腦血流及其自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的變化仍然存在爭(zhēng)議，關(guān)于膿毒癥的人類活體和實(shí)驗(yàn)研究都發(fā)現(xiàn)腦血流增加、不變或減少以及自身調(diào)節(jié)的維持或改變［2］，腦缺血易出現(xiàn)在腦血流低的大腦區(qū)域［24］。此外，最近研究表明［26］，膿毒癥引起的譫妄更可能與自動(dòng)調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，而不是與腦血流或組織氧合改變有關(guān)。神經(jīng)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)死于膿毒性休克患者中大約9%有出血癥狀，這與凝血功能障礙有關(guān)，然而，據(jù)報(bào)道凝血試驗(yàn)、血小板計(jì)數(shù)和彌漫性血管內(nèi)凝血的發(fā)生，在出血與未出血的膿毒癥休克患者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［24］。

內(nèi)皮細(xì)胞活化導(dǎo)致氧氣、營(yíng)養(yǎng)和代謝運(yùn)動(dòng)的損害，然而BBB損傷是最主要的，其導(dǎo)致神經(jīng)毒性物質(zhì)易通過(guò)，谷氨酸在BBB通透性中發(fā)揮著重要作用［27］。在顱腦核磁共振成像 (MRI)的幫助下［28－29］BBB損傷已經(jīng)在膿毒癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?0－31］和患者中得到證實(shí)。BBB損傷可以局限在血管周隙或彌漫于整個(gè)白質(zhì)，也可以在后葉占主導(dǎo)地位，與后腦可逆性腦病綜合征是一致的。

5 其他機(jī)制

膿毒癥后期，多器官功能衰竭能誘發(fā)腦病的發(fā)生。值得注意的是一些醫(yī)源性因素也能影響腦功能導(dǎo)致腦病的發(fā)生。膿毒癥時(shí)，鎮(zhèn)靜劑發(fā)生蓄積、輸液過(guò)程中引發(fā)的水電解質(zhì)平衡紊亂等均能影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，引起醫(yī)源性腦損傷［32］。

6 問(wèn)題與展望

SE是膿毒癥的常見并發(fā)癥，致死率高，當(dāng)前大量的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)SE發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了不同的研究，并取得了一些進(jìn)展，但SE的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。BBB功能障礙被認(rèn)為是SE發(fā)病的潛在機(jī)制，目前卻沒(méi)有多少人類活體實(shí)驗(yàn)資料支持膿毒癥患者存在BBB損傷的理論，需要進(jìn)一步闡明。目前SE缺乏特效的治療，根據(jù)相應(yīng)的機(jī)制治療可能受益，因此進(jìn)一步積極探討SE的發(fā)病機(jī)制將有利于開創(chuàng)新的治療前景，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。

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