影響微針給藥透皮吸收的因素

劉艷梅 龐來祥 尋 園

1.陜西中醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽 712046;2.解放軍第 451醫(yī)院,陜西 西安 710054

經(jīng)皮給藥因其具有可避免首過效應(yīng)、隨時(shí)中斷給藥、維持平穩(wěn)血藥濃度等特點(diǎn)而廣泛受到關(guān)注,但角質(zhì)層的屏障作用極大地限制了它的臨床應(yīng)用。微針技術(shù)作為一種全新的經(jīng)皮給藥技術(shù)可改善藥物經(jīng)皮滲透。本文闡述影響微針透皮吸收的因素,為微針技術(shù)的進(jìn)一步研究提供方便。影響微針透皮吸收的因素有。

1 微針

1.1 微針的長度

Verbaan等[1]采用針長為 300,550,700,900μm的微針分別處理新鮮離體人皮,然后用臺(tái)盼藍(lán)將處理過的皮膚染色。結(jié)果發(fā)現(xiàn),針長為 550,700,900μm的微針處理的皮膚背側(cè)均可見藍(lán)色斑點(diǎn),300μm微針陣列處理的皮膚則未見,而在用瀑布藍(lán)、右旋糖酐-瀑布藍(lán)、異硫氰酸熒光素-右旋糖酐進(jìn)行的透皮給藥實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),前 3種微針可大幅度提高這 3種物質(zhì)的透皮速率,而后一種微針則不能,這 2個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)前 3種長度的微針可以刺穿皮膚而后一種不行,進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn),前 3種微針透皮給藥的速率之間并沒有顯著差別,由此可以斷定,當(dāng)微針的長度足夠刺穿皮膚時(shí),刺入深度不是透皮速率的決定因素,但如果針長過短而未能刺穿皮膚,則不能提高透皮給藥速率。

1.2 微針的針形

鄭靜南等[3]考察了離體大鼠皮膚經(jīng)三角形微針、梯形微針、矛形微針三種不同針形微針預(yù)處理相同時(shí)間后,模型藥物鬼臼毒素經(jīng)大鼠皮膚的透皮能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三角形微針、梯形微針、矛形微針對(duì)鬼臼毒素的促滲能力依次增強(qiáng),分別為對(duì)照的 4.9,9.2和11.5倍;對(duì)照組在皮膚中鬼臼毒素的滯留量分別是 3種微針?biāo)鸬?3.3,5.3和 2.7倍,三者所引起的藥物在皮膚中滯留量有顯著差異。

2 微針預(yù)處理方式

2.1 微針的插入、拔出

Martanto等[4]研究了在微針插入、拔出的過程中藥物注入流量的變化情況,該小組對(duì)針長為 1080μm的微針給藥時(shí)的狀態(tài)進(jìn)行了顯微解剖學(xué)檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純將其插入皮膚給藥,藥物的輸送流量約為 15μL?h-1,而若將其全部插入皮膚再拔出 720μm,流量則會(huì)增至 194μL?h-1,即增加了一個(gè)數(shù)量級(jí)。

2.2 微針預(yù)處理壓力

唐人杰[5]將星型硅微針陣列以 8N,13N,18N的壓力處理裸鼠腹皮,考察不同壓力條件下 (預(yù)處理時(shí)間為0.5m in)胰島素(lmgm l-1)的體外經(jīng)皮滲透效果。結(jié)果表明隨著微針陣列預(yù)處理壓力的增大,胰島素的體外經(jīng)皮滲透量增大。

2.3 微針預(yù)處理時(shí)間

唐人杰等[7]也對(duì)微針穿刺皮膚時(shí)間的長短對(duì)藥物透皮傳遞進(jìn)行了研究。他們以 ICR雄性小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,取小鼠腹部全皮,角質(zhì)層向上至于平板上,微針陣列置于其上,分別在給定時(shí)間 (1,3,5min)施以 10 N的力,然后剪切置于擴(kuò)散池中考察其透皮速率,結(jié)果發(fā)現(xiàn)而隨著微針處理皮膚時(shí)間的延長,藥物的滲透速率明顯增加 (P＜0.05)。

3 藥物的性質(zhì)

3.1 藥物的濃度

唐人杰[5]研究了不同藥物濃度對(duì)經(jīng)皮滲透速率的影響。精密稱取 IMC適量于 100mL量瓶,加PBS稀釋至刻度,分別制得 0.3mgmL-1、0.4mgm L-1、 0.5mgm L-1、 0.6mgmL-1IMc溶液,作為供給液,采用 ICR小鼠腹皮,進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn),HPLC法測(cè)定接受液濃度。結(jié)果表明隨著藥物濃度升高,經(jīng)皮滲透量逐漸增大。

3.2 藥物的極性或親脂性

唐人杰等[7]研究了星型硅微針陣列對(duì)于不同油水分配系數(shù)化學(xué)藥物的體外透皮傳遞的影響。他們以吲哚美辛 (indomethacin,IMC)、酮洛芬 (ketop rofen,KTP)、美索巴莫(methocarbamo,lMCM)、更昔洛韋 (ganciclovir,GCV)為4種模型藥物,對(duì)這 4種化學(xué)藥物經(jīng)微針穿刺小鼠腹部皮膚后的體外透皮特性進(jìn)行比較研究。結(jié)果表明,硅微針對(duì)4種模型藥物有明顯的促透作用,IMC,KTP,IMCM,GCV隨藥物 logP值降低,經(jīng)微針處理皮膚的促透效果更加顯著。

3.3 藥物的分子量

尹東鋒[8]初步考察了微針陣列對(duì)四種生物大分子模型藥物—胰島素 (Insulin,ISL)、溶菌酶 (Lysozyme,LSZ)、卵清白蛋白 (ovalbtunin,OVB)、人血清白蛋白 (Hulnan Serum Albumen,HSA)經(jīng)皮促透的作用。其分子量分別為5.73、14.6、43.0、66.27kDa。結(jié)果表明生物大分子藥物的分子量與經(jīng)皮滲透速率成反比 (P＜0.05)。

4 給藥后時(shí)間

尹東鋒[8]考察了微針陣列對(duì)質(zhì)粒DNApVAX1(3.0kb)的經(jīng)皮促透作用,表明微針陣列能夠促進(jìn)質(zhì)粒DNA的透皮傳遞,質(zhì)粒 DNA的單位面積累計(jì)滲透量隨給藥后時(shí)間延長呈上升趨勢(shì),24h的累積透過量可達(dá)到 25.26%。

5 皮膚的性質(zhì)

唐人杰[5]選用雄性SD大鼠、ICR小鼠及裸鼠的腹皮,分別考察 IMC經(jīng)微針處理三種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腹部皮膚的滲透特性。結(jié)果表明 ICR小鼠皮膚較 SD大鼠皮膚經(jīng)微針預(yù)處理5min藥物的累積滲透量高 (P＜0.05),且裸鼠的皮膚受微針處理及去角質(zhì)處理的影響較大,與未處理皮膚的經(jīng)皮滲透量比較,較 SD大鼠及 ICR小鼠有更加顯著的促透作用(P＜0.05)。

6 與其它透皮技術(shù)相結(jié)合

陳華兵[9]研究了微針和離子導(dǎo)入聯(lián)合促滲作用下,胰島素納米囊泡的透皮釋藥行為。結(jié)果表明微針和離子導(dǎo)入聯(lián)合促滲作用下,胰島素納米囊泡的離體透皮速率為胰島素PBS溶液對(duì)照組透皮速率的 3.9～7.0倍,是微針單獨(dú)促滲時(shí)的 3.4～7.1倍,離子導(dǎo)入單獨(dú)促滲時(shí)的 92.5～134.9倍,被動(dòng)擴(kuò)散時(shí)的 359.6～713.3倍。

7 小結(jié)

微針的使用顯著提高了藥物的透皮速率。隨著微針陣列預(yù)處理壓力增大,預(yù)處理時(shí)間越長,給藥濃度升高,分子量越低,logP值越小,給藥后時(shí)間延長藥物的滲透率明顯增加。微針全部插入再拔出較單純將其插入藥物輸流量大。當(dāng)微針的長度足夠刺穿皮膚時(shí),刺入深度不是透皮速率的決定因素,但如果針長過短,未能刺穿皮膚,不能提高透皮給藥速率。另外,不同針形,不同皮膚性質(zhì)也影響微針給藥滲透速率。微針與其他透皮技術(shù)相結(jié)合具有協(xié)同促滲作用,在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域促進(jìn)藥物的吸收具有廣闊研究前景。

[1]Verbaan FJ,Bal SM,Berg DJ,et al.assembled microneedle arrays enhance the transport of compounds varying over a large range of molecular weight across human dermatomed skin[J].Journal of Controlled Release,2007,117(2):238-245.

[2]高國義,劉志東,張伯禮.經(jīng)皮給藥技術(shù)的新突破—微針 [J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2009,29(07):571-573.

[3]鄭靜南,陳華兵,張俊勇等.不銹鋼微針經(jīng)皮給藥的研究 [J].中國新藥雜志,2007,16(11):877-880.

[4]Martanto W,Moore JS,Couse T,etal.Mechanism of fluid in fusion during microneedle insertion and retraction[J].Journal of Controlled Release,2006,112(3):35,7-361.

[5]唐人杰.微針陣列技術(shù)對(duì)不同理化性質(zhì)藥物的經(jīng)皮促透作用 [D].上海:第二軍醫(yī)大學(xué),2008.

[6]姜建芳,高建青.微針在經(jīng)皮給藥及經(jīng)皮疫苗轉(zhuǎn)運(yùn)中的應(yīng)用 [J].Herald ofMedicine.2006,25(10):1082-1085.

[7]唐人杰,尹東鋒,丁雪鷹等.星型硅微針陣列對(duì)化學(xué)藥物的經(jīng)皮促透作用 [J].中國藥學(xué)雜志.2008,43(12):914-917.

[8]尹東鋒 基于陽離子聚合物/DNA納米復(fù)合物微針給藥系統(tǒng)的研究 [D].上海:第二軍醫(yī)大學(xué),2008.

[9]陳華兵.促進(jìn)藥物透皮和皮膚靶向的納米載藥統(tǒng)研究 [D].武漢:華中科技大學(xué),2008.5.28.