運動對海馬齒狀回顆粒細胞下層神經(jīng)發(fā)生的促進作用及其與學(xué)習(xí)記憶能力關(guān)系研究進展

黃濤 徐波 趙永才 夏志

1青少年健康評價與運動干預(yù)教育部重點實驗室，華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院（上海 200241） 2 唐山師范學(xué)院體育系 3 井岡山大學(xué)體育學(xué)院

傳統(tǒng)觀點認為，成年哺乳動物腦內(nèi)不再產(chǎn)生新的神經(jīng)元，即不存在由神經(jīng)干細胞介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生。當神經(jīng)元受到損傷或發(fā)生退行性病變時，只能由神經(jīng)膠質(zhì)細胞填充。盡管20世紀中期有研究報道成年哺乳動物神經(jīng)發(fā)生的可能性［1］，但未引起足夠重視。直至20世紀90年代，成年哺乳動物神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象逐漸在嚙齒類、靈長類動物及人類中得以證實［2，3］。研究表明，成年哺乳動物腦內(nèi)終身存在神經(jīng)發(fā)生，其發(fā)生區(qū)位于側(cè)腦室的室管膜下層（subventricular zone，SVZ）和海馬齒狀回的顆粒細胞下層（subgranular zone，SGZ）。海馬齒狀回SGZ可終生產(chǎn)生新神經(jīng)元，而且海馬神經(jīng)發(fā)生與學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)［4］。

運動可改善學(xué)習(xí)和記憶能力、延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、促進腦認知功能損傷和抑郁癥的恢復(fù)［5，6］，運動等環(huán)境因素可增強海馬齒狀回SGZ神經(jīng)干細胞的增殖、存活和分化，促進神經(jīng)發(fā)生［6］。那么，運動是否通過促進海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生而改善腦功能呢？本文對該領(lǐng)域研究成果進行綜述，探討海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生、學(xué)習(xí)記憶能力與運動之間的關(guān)聯(lián)，探尋神經(jīng)發(fā)生在運動促進學(xué)習(xí)記憶過程中的作用及可能機制。

1 神經(jīng)發(fā)生與學(xué)習(xí)記憶

海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了人們對新生神經(jīng)元與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系的高度關(guān)注。目前，關(guān)于神經(jīng)發(fā)生與學(xué)習(xí)記憶能力關(guān)系的研究主要集中在三個方面：新生神經(jīng)元的數(shù)量是否與學(xué)習(xí)記憶能力正相關(guān)？學(xué)習(xí)訓(xùn)練是否促進神經(jīng)干細胞增殖、分化和存活？抑制神經(jīng)發(fā)生是否影響學(xué)習(xí)記憶能力？

1.1 新生神經(jīng)元數(shù)量與學(xué)習(xí)記憶能力的關(guān)系

研究表明，長期應(yīng)激、衰老等因素可減少哺乳動物海馬齒狀回SGZ新生神經(jīng)元的數(shù)量，而且同時抑制學(xué)習(xí)記憶能力［7］。運動等環(huán)境因素在增強神經(jīng)發(fā)生的同時，可以促進依賴海馬的學(xué)習(xí)記憶能力［6］。研究提示，新生神經(jīng)元數(shù)量與學(xué)習(xí)記憶能力正相關(guān)。Kempermann等［8］研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)生水平較低種系的小鼠在Morris水迷宮中的學(xué)習(xí)能力較差，而神經(jīng)發(fā)生水平較高種系的小鼠學(xué)習(xí)能力較好。為進一步明確神經(jīng)發(fā)生水平是否與小鼠依賴海馬的學(xué)習(xí)記憶能力相關(guān)，該小組培育了重組近交系小鼠BXD和DBA/2，BXD小鼠來自神經(jīng)發(fā)生較高和學(xué)習(xí)能力較好種系小鼠的雜交，DBA/2來自神經(jīng)發(fā)生較低和學(xué)習(xí)能力較差種系小鼠的雜交，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬齒狀回SGZ產(chǎn)生的新神經(jīng)元數(shù)量與小鼠在Morris水迷宮的空間搜索學(xué)習(xí)能力呈正相關(guān)。該結(jié)果提示，神經(jīng)發(fā)生參與到依賴海馬的學(xué)習(xí)記憶過程，特別是新信息的獲得能力。黎有文等［9］研究了神經(jīng)發(fā)生與記憶形成的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)記憶力強的小鼠海馬齒狀回的神經(jīng)干細胞數(shù)明顯多于記憶力弱組，而記憶力弱組與對照組比較，其神經(jīng)干細胞數(shù)目差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示神經(jīng)發(fā)生可能參與了記憶的形成過程。

1.2 學(xué)習(xí)訓(xùn)練促進神經(jīng)發(fā)生

研究顯示，學(xué)習(xí)訓(xùn)練可以從神經(jīng)干細胞增殖、存活與分化等方面調(diào)控海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生。Lemaire等［10］研究發(fā)現(xiàn)，Morris水迷宮空間定位航行學(xué)習(xí)訓(xùn)練可促進成年動物海馬神經(jīng)干細胞增殖，而且海馬神經(jīng)細胞增殖水平與Morris水迷宮訓(xùn)練成績正相關(guān)，細胞增殖水平低的大鼠水迷宮學(xué)習(xí)成績較差，細胞增殖水平高的大鼠學(xué)習(xí)成績較好。Doborssy等［11］將Morris水迷宮空間定位航行學(xué)習(xí)訓(xùn)練分為兩個階段（學(xué)習(xí)成績快速改善的早期階段和學(xué)習(xí)成績緩慢提高并逐漸穩(wěn)定的晚期階段）進行研究時發(fā)現(xiàn)，早期階段學(xué)習(xí)對海馬神經(jīng)干細胞增殖無影響，晚期階段學(xué)習(xí)增加海馬齒狀回5-溴-2-脫氧尿苷（5-bromo-2-deoxyuridine，BrdU）標記的陽性細胞數(shù)量，促進海馬神經(jīng)干細胞增殖。用BrdU標記增殖細胞時發(fā)現(xiàn)，正常成年大鼠海馬齒狀回SGZ新生神經(jīng)元在DNA合成后2小時至1周內(nèi)增加，1周至2周逐漸降低，之后趨于穩(wěn)定。大量新生神經(jīng)元在生成4周后凋亡，但是這些新生神經(jīng)元的存活受到不同因素的調(diào)控，學(xué)習(xí)訓(xùn)練有益于實驗動物齒狀回新生神經(jīng)元的存活。研究表明，Morris水迷宮空間學(xué)習(xí)［12］及條件性眨眼反射學(xué)習(xí)［13］明顯促進海馬新生神經(jīng)元的存活。但將動物暴露于相同環(huán)境中而未經(jīng)學(xué)習(xí)訓(xùn)練，齒狀回新生神經(jīng)元數(shù)目無明顯變化，提示這一效應(yīng)主要與學(xué)習(xí)訓(xùn)練有關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，依賴海馬的學(xué)習(xí)訓(xùn)練促進齒狀回外邊緣的新生細胞分化為神經(jīng)元。這些新生神經(jīng)元能夠形成軸突，與顆粒下層的中間神經(jīng)元及CA3區(qū)神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系。研究表明，依賴于海馬的學(xué)習(xí)任務(wù)訓(xùn)練可促進海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生，而不依賴海馬的學(xué)習(xí)訓(xùn)練對神經(jīng)發(fā)生無影響［7］?？梢?，特定的學(xué)習(xí)任務(wù)可以調(diào)控齒狀回神經(jīng)發(fā)生。

1.3 神經(jīng)發(fā)生在學(xué)習(xí)記憶過程中的重要作用

以上研究提示，某些學(xué)習(xí)任務(wù)訓(xùn)練可促進海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生，但抑制神經(jīng)發(fā)生影響學(xué)習(xí)記憶能力嗎？

當用甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol，MAM）抑制神經(jīng)細胞增殖時，發(fā)現(xiàn)動物海馬新生神經(jīng)元減少的同時，其依賴海馬的記憶能力也嚴重受損。停止給藥，細胞增殖水平恢復(fù)，海馬依賴性記憶也明顯改善［14，15］。有學(xué)者利用遺傳策略構(gòu)建TLX（又稱NR2E1）基因敲除小鼠模型，TLX以細胞自發(fā)的方式通過控制細胞增殖和生長的基因網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控神經(jīng)干細胞的增殖。結(jié)果表明，通過可誘導(dǎo)重組的方式特異地從成年鼠大腦中去除TLX，可明顯降低神經(jīng)干細胞的增殖能力，同時這些小鼠的空間學(xué)習(xí)能力也顯著降低。但這種對神經(jīng)元的抑制效應(yīng)并不影響恐懼條件反射、晝夜節(jié)律等其他行為［16］。這些實驗證據(jù)表明，抑制海馬神經(jīng)發(fā)生影響學(xué)習(xí)記憶能力，提示神經(jīng)發(fā)生在學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮重要作用。

2 運動與神經(jīng)發(fā)生

2.1 自主運動與神經(jīng)發(fā)生

研究表明，成年哺乳動物神經(jīng)發(fā)生過程是高度可調(diào)控的。Altman等［17］早在1964年就研究了豐富環(huán)境（enriched environment）對神經(jīng)發(fā)生的影響，然而在當時未得到明確的結(jié)論。最近的研究表明，成體神經(jīng)發(fā)生可受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括運動、衰老、豐富環(huán)境和應(yīng)激等［4］。

一些研究探討了自主運動對神經(jīng)干細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生的影響，van Praag等［18］探討了自主跑輪運動（voluntary wheel running）、游泳、學(xué)習(xí)任務(wù)訓(xùn)練和豐富環(huán)境對3月齡C57BL/6小鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生的影響。結(jié)果顯示，自主跑輪運動組和豐富環(huán)境組小鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生增強。豐富環(huán)境具有更大活動空間，包含跑輪運動、探新學(xué)習(xí)等設(shè)施，去除跑輪后，豐富環(huán)境對神經(jīng)發(fā)生的促進作用減弱。該結(jié)果表明，自主運動可促進小鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生。但該研究未探討運動量與神經(jīng)發(fā)生之間的關(guān)系。隨后的一些研究表明，10天左右的跑輪運動即可增強實驗動物神經(jīng)發(fā)生［19，20］。Kronenberg 等［21］較系統(tǒng)地探討了自主運動對神經(jīng)發(fā)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自主跑輪運動3天后青年小鼠海馬齒狀回SGZ細胞增殖達到峰值，運動10天后細胞增殖仍顯著增加。雖然32天后運動對神經(jīng)發(fā)生的促進作用減退，但此時齒狀回未成熟細胞繼續(xù)增加。實驗同時發(fā)現(xiàn)，自主運動可促進老年小鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生，提示運動可延緩衰老引起的神經(jīng)發(fā)生減退。Synder等［22］探討了自主運動對6周齡小鼠新生神經(jīng)細胞存活和功能性整合的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12天和19天的運動增加海馬齒狀回SGZ部位新生細胞的數(shù)量，并檢測到即刻早期基因Arc表達增加，提示運動促進了新生神經(jīng)細胞的功能性整合。以上研究提示，自主運動不僅可促進海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生，也可影響新生神經(jīng)元的成熟過程，說明運動既對神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量有影響又對質(zhì)量有作用。

2.2 運動訓(xùn)練與神經(jīng)發(fā)生

目前，有關(guān)運動與腦功能關(guān)系的動物實驗研究多采用自主跑輪運動，其運動量不易統(tǒng)一和控制。有研究提示，當運動量達到一定的范圍才引起神經(jīng)生物學(xué)和行為學(xué)的變化，而強制性跑臺運動比自主運動更接近人體訓(xùn)練的模式，能更精確、客觀地反映運動與腦功能的關(guān)系［23］。Kim等［24］研究了1周跑臺訓(xùn)練對5周齡SD大鼠神經(jīng)發(fā)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中等強度和低強度的訓(xùn)練均可顯著增強大鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)干細胞的增殖。Ra等［25］研究了不同負荷跑臺和游泳訓(xùn)練對5周齡SD大鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生的影響，結(jié)果表明，跑臺運動和游泳均促進了大鼠海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，而且發(fā)現(xiàn)運動對神經(jīng)發(fā)生的作用具有強度依賴性，較低強度運動的效果更明顯。Lou等［26］的研究支持了Ra的報道，同樣發(fā)現(xiàn)1周低、中強度的跑臺訓(xùn)練促進成年大鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生和相關(guān)基因表達。Wu等［27］研究了5周跑臺訓(xùn)練（相當于70%VO2max強度）對成年小鼠神經(jīng)發(fā)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，跑臺運動促進了成年小鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)干細胞的分化和新生細胞的生長，同時神經(jīng)突觸生長增強?？梢?，適宜運動訓(xùn)練可促進海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生。

3 神經(jīng)遞質(zhì)在運動促進神經(jīng)發(fā)生中的作用

3.1 谷氨酸（Glu）及其N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDAR）

運動可影響神經(jīng)遞質(zhì)的活動?；蛐酒芯匡@示，自主跑輪運動可影響突觸可塑性相關(guān)基因表達，特別是上調(diào)Glu的相關(guān)基因［28］。Glu及NMDAR參與調(diào)控海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生［29］，故運動導(dǎo)致的Glu系統(tǒng)功能的改變，可能影響神經(jīng)發(fā)生和新生神經(jīng)元的功能。Lou等［26］研究發(fā)現(xiàn)低強度跑臺運動增加小鼠NMDAR1基因表達水平的同時增強海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生。Kitamura等［30］的研究則表明當敲除小鼠海馬NMDAR1后，運動不能增強海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生。這些研究提示，Glu及NMDAR可能在運動對神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

4 生長因子在運動促進神經(jīng)發(fā)生中的作用

在發(fā)育過程中，生長因子是調(diào)控中樞和外周神經(jīng)干細胞增殖和分化的重要細胞外信號因子［35］。這些生長因子在成體神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)發(fā)生和運動過程的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。對神經(jīng)發(fā)生起調(diào)控作用的生長因子包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等。

海馬新生神經(jīng)元往往聚集在血管附近，并受到血管生長因子的調(diào)節(jié)，故VEGF對神經(jīng)發(fā)生的作用近年來受到普遍關(guān)注。腦室注射VEGF后，海馬齒狀回SGZ和側(cè)腦室SVZ的BrdU陽性細胞增加。大鼠海馬VEGF基因表達增加可促進海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生，新生神經(jīng)元大約增加2倍，同時大鼠學(xué)習(xí)記憶能力增強［36］。Fabel等［37］研究發(fā)現(xiàn)，外周VEGF是運動誘導(dǎo)成年海馬神經(jīng)發(fā)生所必需的，阻斷外周VEGF可抑制運動誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生。這些結(jié)果提示，VEGF是運動促進神經(jīng)發(fā)生過程的重要調(diào)節(jié)因子。

IGF-l在細胞的生長和發(fā)育過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用，外周注射IGF-1不僅增加血清IGF-l促進其通過血腦屏障，而且促進成年大鼠海馬神經(jīng)干細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生［38］。Anderson等［39］發(fā)現(xiàn)，外周注射IGF-1后6天海馬齒狀回神經(jīng)干細胞增殖明顯，20天后新生細胞表達神經(jīng)元特定蛋白質(zhì)的比例明顯升高。研究表明，運動可提高血清IGF-1水平及海馬IGF-1基因表達和蛋白水平［40］，當阻斷外周IGF-1時，運動不能增強海馬神經(jīng)發(fā)生［41］。

研究表明，運動、豐富環(huán)境等因素可引起腦BDNF表達增加［42］，同樣也增強海馬神經(jīng)發(fā)生。而當敲除BDNF基因后，豐富環(huán)境不能增強小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生［43］。新近的研究表明，BDNF可能通過作用于TrkB受體激活MAPK、Akt、STAT-3信號級聯(lián)，進而增強神經(jīng)干細胞的增殖，促進神經(jīng)發(fā)生［44］。雖尚無直接證據(jù)，但這些研究提示，運動可能通過增加海馬BDNF含量促進神經(jīng)發(fā)生。

5 運動促進神經(jīng)發(fā)生并增強學(xué)習(xí)記憶能力

目前，國外有少量研究探討了運動、神經(jīng)發(fā)生和學(xué)習(xí)記憶能力之間的關(guān)聯(lián)。

van Praag等［45］研究了1個月的自主跑輪運動對老年小鼠神經(jīng)發(fā)生和學(xué)習(xí)記憶能力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運動提高老年鼠在水迷宮中的學(xué)習(xí)記憶能力，同時促進小鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生。van der Borght等［46］用增殖細胞核蛋白Ki-67標記增殖細胞的方法研究發(fā)現(xiàn)，14天的自主跑輪運動增強小鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生，同時小鼠在Y迷宮測試中的記憶獲得和保持的能力得到提高。

Xu等［47］探討了強制性跑輪運動對成年大鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生的影響，使用BrdU標記增殖細胞，巢蛋白（nestin）標記神經(jīng)干細胞/前體細胞。結(jié)果顯示，運動組大鼠海馬齒狀回SGZ中BrdU及nestin陽性細胞數(shù)均明顯多于對照組，而且運動對神經(jīng)發(fā)生的促進效應(yīng)有強度依賴性。同時，Y迷宮檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，強制性跑輪運動明顯改善大鼠的學(xué)習(xí)能力，表明強制性跑輪運動促進成年大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生，并改善學(xué)習(xí)能力。Wu等［48］報道外周注射脂多糖（LPS）抑制小鼠海馬齒狀回SGZ神經(jīng)干細胞增殖，并降低依賴海馬的恐懼記憶和空間記憶能力。5周中等強度跑臺訓(xùn)練后，小鼠神經(jīng)干細胞增殖恢復(fù)，分化增加，同時記憶能力也恢復(fù)。以上研究提示，適宜運動增強海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生并促進學(xué)習(xí)記憶能力。

6 小結(jié)

越來越多的證據(jù)表明，適宜的運動有益于腦健康，可改善實驗動物和人的學(xué)習(xí)記憶能力，但其潛在的機理并不明了。近年來，海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)為探討運動促進學(xué)習(xí)記憶能力的機制提供了新的思路和方向。研究顯示，海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生可能參與到大腦學(xué)習(xí)記憶過程，而且適宜的運動可通過增強海馬齒狀回SGZ神經(jīng)發(fā)生進而促進學(xué)習(xí)記憶能力。某些神經(jīng)遞質(zhì)和生長因子在運動促進神經(jīng)發(fā)生的過程中發(fā)揮重要作用。然而，該領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，深入的研究仍需進一步開展。

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